王月清，何登明

［作者單位］271000山東泰安，解放軍88醫(yī)院全軍肝病診療中心（王月清，何登明）

藥品不良反應(yīng)是合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)。藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI） 是最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)之一，重者可致肝衰竭［1］。受傳統(tǒng)觀(guān)念及虛假宣傳的影響，傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）常被認(rèn)為無(wú)不良反應(yīng)，實(shí)際上，TCM-NM-HP-DS作為DILI的病因在全世界越來(lái)越受到重視［1］。我國(guó)報(bào)道相關(guān)肝損害藥物涉及TCM者高達(dá)23%，位居所有病因的首位。補(bǔ)骨脂為常用TCM，現(xiàn)將1例鹽補(bǔ)骨脂致DILI病例報(bào)告如下，并進(jìn)行相應(yīng)的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

患者，女，61歲。因 “肝功能異常20余天”于2017-10-16入院。于2017-07-19因肺癌術(shù)后開(kāi)始服用中藥調(diào)理身體，方劑如下：第一劑［清半夏10 g、陳皮 15 g、燙枳實(shí) 10 g、竹茹 10 g、茯苓（單）35 g、炙甘草 10 g、牡蠣 45 g（先）、醋鱉甲 30 g（先）1 袋、三七粉（沖）3 g、桔梗 15 g、浙貝母 20 g、土茯苓 25 g、黃芩25 g、蜜桑白皮 20 g、魚(yú)腥草30 g、白花蛇舌草35 g、半支蓮 15 g、連翹 25 g、金銀花 15 g、夏枯草15 g、桑臣（單）20 g、平蓋靈芝（單）10 g、瓜蔞 10 g、薤白 10 g，水煎服，2 次/d，1 劑/d］；第二劑［郁金20 g、醋延胡索 25 g、姜厚樸 15 g、炒蘇子 15 g、醋香附 15 g、北沙參 15 g、炒蒼術(shù) 45 g、生黃芪 40 g、黨參30 g、酒女貞子 25 g、黃云芝（單）10 g、東方云芝（單）10 g、生薏苡仁 30 g、柴胡 10 g、當(dāng)歸 10 g、炒白芍20 g、炒白術(shù) 45 g、馬勃 10 g（單）1 袋、生山藥 35 g、枸杞子 20 g、蒲公英 20 g，水煎服，2 次/d，1 劑/d］。上述方劑服用1個(gè)月，服藥前、服藥后查肝功能正常。于2017-08-19調(diào)整方劑，去掉第二劑中的醋延胡索，加入鹽補(bǔ)骨脂 15 g，其余均未進(jìn)行調(diào)整。2017-09-22查肝功：總膽紅素19 μmol/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶135 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶86 U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶30 U/L、堿性磷酸酶122 U/L。因無(wú)乏力、納差、惡心、腹脹等不適，故院外未治療。2017-10-15再次復(fù)查肝功：總膽紅素 20 μmol/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶 541 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶236 U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 352 U/L、堿性磷酸酶131 U/L。遂來(lái)筆者所在醫(yī)院就診。無(wú)明顯乏力、納差、厭食等不適，無(wú)腹痛、黃疸、皮膚瘙癢、體重減輕等。無(wú)病毒性肝炎、其他慢性肝病史。無(wú)食物及藥物過(guò)敏史。入院查體：皮膚及鞏膜無(wú)黃染，未見(jiàn)肝掌、蜘蛛痣，肝脾未觸及。入院后查乙肝五項(xiàng)、丙肝抗體、甲肝抗體、戊肝抗體、抗HIV、巨細(xì)胞病毒抗體、EB病毒抗體、自身免疫性肝病抗體、銅藍(lán)蛋白均無(wú)異常，腎功能正常，INR 0.95；肝、膽、脾超聲未見(jiàn)異常?？紤]藥物性肝損傷。立即停用煎服中藥，給予注射用硫普羅寧0.2 g，靜脈滴注1次/d；多烯磷脂酰膽堿注射液15 ml，靜脈滴注1次/d；五酯滴丸1150 mg，口服等保肝、降酶治療3次/d。治療9 d后復(fù)查肝功：總膽紅素15 μmol/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶158 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶89 U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶286 U/L、堿性磷酸酶114 U/L；治療15 d復(fù)查肝功：總膽紅素12 μmol/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶 77 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶 62 U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶222 U/L、堿性磷酸酶105 U/L。最后診斷：藥物性肝損傷，肝細(xì)胞損傷型（谷丙轉(zhuǎn)氨酶10.8 ULN，R=10），急性，Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)價(jià)法（RUCAM）10分（極可能，鹽補(bǔ)骨脂），嚴(yán)重程度1級(jí)。

2 討論

我國(guó)資料顯示，急性DILI約占急性肝損傷住院比例的 20%，且有逐年升高趨勢(shì)［1］；TCM-NMHP-DS在我國(guó)應(yīng)用較為普遍，某種程度上甚至可稱(chēng)為隨意，DILI的人群實(shí)際發(fā)病率并不明確。隨著健康體檢的廣泛推行和醫(yī)務(wù)人員認(rèn)識(shí)的提高，預(yù)計(jì)會(huì)有更多的TCM-NM-HP-DS所致肝損害病例報(bào)道。

補(bǔ)骨脂為豆科植物補(bǔ)骨脂 （Psoralea corylifolia L.）的干燥成熟果實(shí)，味辛、微苦、性溫、歸腎、脾經(jīng)，具有溫腎助陽(yáng)、納氣、止瀉的功效。鹽補(bǔ)骨脂是補(bǔ)骨脂用鹽水拌勻，微潤(rùn)，置鍋內(nèi)用文火炒至微鼓起而制得，含香豆素類(lèi)、黃酮類(lèi)、單萜酚類(lèi)、苯丙呋喃類(lèi)，具有抗腫瘤、雌激素樣作用和抗氧化、抗菌、保肝、抗抑郁作用等［2，3］，多與其他中藥成分共用治療肝腎不足、脈絡(luò)痹阻、血瘀氣滯所致的腰肌勞損、骨性關(guān)節(jié)炎等。

近年，補(bǔ)骨脂引起的肝損傷逐漸引起了重視。鄧平香等［4］在2005年就觀(guān)察了口服不同劑量的單味補(bǔ)骨脂水提液及補(bǔ)骨脂復(fù)方水提液對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠肝臟的影響，結(jié)果顯示，12周后灌服高劑量補(bǔ)骨脂水提液組大鼠組織學(xué)觀(guān)察可見(jiàn)部分區(qū)域的肝細(xì)胞出現(xiàn)混濁腫脹和脂肪變性，個(gè)別區(qū)域可見(jiàn)部分肝細(xì)胞壞死。周昆等［5］研究報(bào)道，無(wú)論補(bǔ)骨脂生藥粉還是水提物，均可造成大鼠肝臟增大、肝臟系數(shù)顯著升高，有20%的大鼠可出現(xiàn)中度彌漫性脂肪變性。張玥等［6］報(bào)道，除肝損傷外，補(bǔ)骨脂水煎液中補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素對(duì)腎和肺亦有較強(qiáng)的靶向選擇性［7］。張玉順等［8］報(bào)道了其對(duì)小鼠的腎毒性；Takizawa等［9］報(bào)道了其對(duì)大鼠的生殖毒性；趙子婧等［10］發(fā)現(xiàn)單次經(jīng)口給予高劑量補(bǔ)骨脂可引起大鼠腎損傷，但未見(jiàn)明顯肝毒性。

含有補(bǔ)骨脂的復(fù)方制劑引起肝損害的臨床報(bào)道病例中，涉及的復(fù)方制劑有壯骨關(guān)節(jié)丸、仙靈骨葆膠囊、骨康膠囊、荷丹片、補(bǔ)肺活血膠囊等［11］。其中，壯骨關(guān)節(jié)丸經(jīng)中補(bǔ)骨脂對(duì)肝功能也有輕微影響［11］；仙靈骨葆膠囊所致肝損害可能與其制劑中的淫羊藿和補(bǔ)骨脂均有關(guān)［12］。

該例肝損害發(fā)生在原方基礎(chǔ)上加用了鹽補(bǔ)骨脂后，無(wú)其他相關(guān)因素，RUCAM因果關(guān)系評(píng)分為極可能，肝細(xì)胞損傷型的臨床類(lèi)型符合動(dòng)物模型補(bǔ)骨脂基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究［4-6］，損傷程度不重，停藥后恢復(fù)快。此外，補(bǔ)骨脂所致肝損傷以女性為多見(jiàn)［12］，該例患者亦為女性。

保肝藥物對(duì)于DILI大多具有良好的作用，肝細(xì)胞型DILI宜使用促進(jìn)細(xì)胞再生及保護(hù)細(xì)胞膜作用的藥物，如還原型谷胱甘肽、甘草酸制劑等。本例患者為肝細(xì)胞損傷型DILI，但在治療中未選擇甘草酸制劑。趙子婧等［10］研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂與甘草配伍使補(bǔ)骨脂酚在大鼠體內(nèi)的毒代動(dòng)力學(xué)發(fā)生了改變，增加了補(bǔ)骨脂酚在大鼠體內(nèi)的吸收，抑制了補(bǔ)骨脂酚的代謝，從而增大了補(bǔ)骨脂酚在大鼠體內(nèi)的暴露量。因此，對(duì)于疑似補(bǔ)骨脂引起的肝損傷，可適當(dāng)選擇非甘草酸類(lèi)的保肝藥物。

總之，臨床應(yīng)用含補(bǔ)骨脂藥物成分的中成藥或方劑治療時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注肝功能變化情況，建議至少兩周檢查一次肝功能，出現(xiàn)肝功能異常者及時(shí)停藥，適當(dāng)選擇保肝藥物治療。