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        丹參酮ⅡA對HCY誘導增殖血管平滑肌細胞ERS相關(guān)基因免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白表達的影響

        2018-03-20 06:17:12韓芬
        中國實用醫(yī)藥 2018年7期
        關(guān)鍵詞:同型半胱氨酸丹參酮

        韓芬

        【摘要】 目的 探究丹參酮ⅡA對同型半胱氨酸(HCY)誘導增殖血管平滑肌細胞(VSMC)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激(ERS)相關(guān)基因免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白(Bip)表達的影響。方法 通過HCY誘導構(gòu)建兔VSMC增殖模型, 給予瑞舒伐他汀或不同濃度的丹參酮ⅡA進行培養(yǎng), 采用實時熒光定量PCR測定實驗兔Bip mRNA基因表達。結(jié)果 模型組Bip mRNA表達(3.27±0.30)高于空白對照組(0.13±0.35), 差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05);丹參酮ⅡA組0.5 mg/L劑量的Bip mRNA表達(4.53±0.60)、1.0 mg/L劑量的Bip mRNA表達(12.71±0.27)、瑞舒伐他汀組Bip mRNA表達(8.80±0.21)均高于模型組, 差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論 丹參酮ⅡA對HCY誘導增殖VSMC ERS相關(guān)基因Bip表達具有明顯作用。

        【關(guān)鍵詞】 丹參酮ⅡA;血管平滑肌細胞;同型半胱氨酸;免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白

        DOI:10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.07.116

        目前臨床尚未闡述動脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生機制, 但普遍認為與血管內(nèi)皮損傷、血小板粘附、纖維組織增生、平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)等因素相關(guān), 其中動脈粥樣硬化病變形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)為VSMC遷移、增殖、攝取低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)轉(zhuǎn)變成泡沫細胞[1, 2]。有效干預VSMC遷移、增殖對動脈粥樣硬化程度的降低具有重要的臨床意義。本文對丹參酮ⅡA對VSMC內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激(endoplasmicreticulumstress, ERS) 相關(guān)基因免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白(immunoglobulin heavy chains binding protein, Bip) 表達的影響進行分析, 旨在探究丹參酮ⅡA對動脈粥樣硬化起到的藥理作用, 為丹參酮ⅡA治療心血管疾病的有效性提供依據(jù), 現(xiàn)報告如下。

        1 材料與方法

        1. 1 材料來源 細胞:兔主動脈VSMC(中國協(xié)和醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院細胞培養(yǎng)中心)。藥品:丹參酮ⅡA對照品、瑞舒伐他汀、HCY分別來自(中國藥品生物制品鑒定所, 批號200619 )、(阿斯利康制藥有限公司, 批號ER322)、(Sigma公司, 批號C-7352)。純度均在98%及以上。儀器:7500 Fast Dx 實時定量PCR儀、Tgradient PCR 擴增儀、IX71-F22FL /PH型倒置相差熒光顯微鏡。試劑:實時定量試劑盒與總RNA 提取試劑(日本Takara公司) 。

        1. 2 方法 首先制備細胞懸液, 即丹參酮ⅡA組、空白對照組、模型組、瑞舒伐他汀組, 以1×108/L密度對以上四組細胞進行稀釋, 并接種在96孔培養(yǎng)板實施培養(yǎng), 24 h 后分別對其中三組(丹參酮ⅡA組、瑞舒伐他汀組、模型組)加入1×10-4mol/L的HCY, 空白對照組僅加入等體積培養(yǎng)液。24 h后, 瑞舒伐他汀組加入終濃度10 μmol/L瑞舒伐他汀, 同時丹參酮ⅡA組分別加入終質(zhì)量濃度0.5、1.0 mg/L丹參酮ⅡA, 培養(yǎng)48 h。引物設計:β-actin, 上游、下游分別為5'-CTACAATGAGCTGGTGTGG-3'、5'-AGCTCTTCTTCAGGGAGGA-3';Bip, 上游、下游分別為 5-TCT AGGTGAACGACCCCTAAC-3、5-GTTCTCTCAATTTTCTCCCAAC-3。從以上述每組提取細胞總RNA, 以逆轉(zhuǎn)錄方式合成cDNA。PCR反應體系、SYBR Green I Mixture分別為10、5 μl, 上下游引物均為0.25 μl, 模板cDNA、ddH2O、Rox分別為1、3.3、0.2 mol/L。反應條件如下: 95℃預變性10 min、95℃變性30 s、58℃退火與72℃延伸均為40 s, 總共45個循環(huán), 各個樣本RNA含量均依照各自β-actin含量進行標準化, 利用2-△△CT 法對Bip基因相對表達予以分析。

        1. 3 觀察指標 分析丹參酮ⅡA對VSMC ERS相關(guān)基因Bip表達的影響。

        1. 4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)± 標準差 ( x-±s)表示, 采用t檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

        2 結(jié)果

        模型組Bip mRNA表達(3.27±0.30)高于空白對照組(0.13±0.35), 差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05);丹參酮ⅡA組0.5 mg/L劑量的Bip mRNA表達(4.53±0.60)、1.0 mg/L劑量的Bip mRNA表達(12.71±0.27)、瑞舒伐他汀組Bip mRNA表達(8.80±0.21)均高于模型組, 差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

        3 討論

        隨著大量臨床實踐研究的深入, 認定動脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)為血管內(nèi)皮細胞損傷、血管壁炎癥反應、VSMC增生與遷移等, 同時已證實血管壁組成細胞、細胞外基質(zhì)、血液成分間的相互作用是導致動脈粥樣硬化病變形成、VSMC增殖的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[3-5]。加強保護內(nèi)皮細胞、抑制VSMC過度增殖為當前預防動脈粥樣硬化發(fā)生的有效途徑。

        HCY屬于一個代謝中間產(chǎn)物, 已證實是動脈粥樣硬化等心血管疾病發(fā)病的獨立危險因子, 決定著動脈粥樣硬化病變嚴重程度[7]。研究發(fā)現(xiàn), HCY對體外培養(yǎng)VSMC、動脈粥樣硬化病灶內(nèi)VSMC均起到促進增殖作用, 說明通過HCY誘導VSMC增殖會誘發(fā)動脈粥樣硬化。而ERS指各種應激原通過誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中錯誤折疊或未折疊蛋白質(zhì)堆積而激活未折疊蛋白反應( unfolded protein response, UPR)、細胞凋亡信號通路。結(jié)果得出, HCY促進VSMC增殖的同時ERS相關(guān)基因表達量上升, 考慮HCY促進VSMC過度增殖過程中可能存在ERS的參與。

        丹參化學成分分為分水溶性、脂溶性, 其中丹參酮ⅡA屬于脂溶性, 具有舒張血管、降壓、抗栓等作用, 常被臨床用于治療心血管疾病[8]。本文結(jié)果表明, 丹參酮ⅡA可有效通過抑制分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)通路而阻斷VSMC DNA的合成、異常增殖等, 加上丹參酮ⅡA對CyclinD1、CDK4的表達具有良好的干預效果。丹參酮ⅡA有助于拮抗HCY 誘導VSMC 增殖, 充分體現(xiàn)出丹參酮ⅡA抗VSMC 增殖功效與其自身劑量存在密切聯(lián)系, 加之丹參酮ⅡA組Bip基因高表達, 進一步表明ERS是抗動脈粥樣硬化的一種重要機制[9, 10]。

        綜上所述, 丹參酮ⅡA對HCY誘導增殖VSMC ERS相關(guān)基因Bip表達的具有顯著作用, 適用于動脈粥樣硬化等血管疾病的治療。

        參考文獻

        [1] 陳芳, 王麗, 沈曉君, 等. 丹參酮ⅡA對大鼠血管平滑肌細胞BIP和CHOP表達的影響. 中國老年學, 2015(8):2175-2177.

        [2] 龔斐, 趙芳, 姚述遠, 等. 天然蝦青素對血管平滑肌細胞增殖的影響及其機制. 中華醫(yī)學雜志, 2016, 96(25):2031-2035.

        [3] 周玉利. 丹參酮ⅡA對PDGF-BB誘導的平滑肌細胞蛋白質(zhì)組的影響. 浙江中醫(yī)藥大學, 2016.

        [4] 馬艷秋. 丹參酮ⅡA對大鼠心臟纖維化作用及機制的研究. 鄭州大學, 2016.

        [5] 陸敬平, 王沛. 丹參酮ⅡA抑制血管平滑肌細胞增殖的機制. 中國循證心血管醫(yī)學雜志, 2016, 8(10):1220-1222.

        [6] 陸喆. MCP-1誘導血管平滑肌細胞增殖的機制. 遵義醫(yī)學院, 2015.

        [7] 翟茂材. 熊果酸抑制血管平滑肌細胞增殖及其機制研究. 華中科技大學, 2015.

        [8] 張燕燕. miRNA-181a在PDGF-BB誘導血管平滑肌細胞增殖遷移中的機制研究. 山東師范大學, 2016.

        [9] 付強, 張妍, 沈曉君, 等. 丹參酮ⅡA對血管平滑肌細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激相關(guān)基因表達的影響. 中國實驗方劑學雜志, 2013, 19(14):280-283.

        [10] 曹珊, 陳芳, 劉紫陽, 等. 丹參通脈方激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激途徑對人主動脈血管平滑肌細胞凋亡的影響. 中華中醫(yī)藥雜志, 2017(6):2662-2664.

        [收稿日期:2017-11-07]

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