玄甜甜，李光毅，曹芳麗，曲琳莉，孟思博，王寧寧，王展梅

(1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 化療科，山東 青島 266035；2.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，山東 青島 266035)

胃癌是最常見的消化道腫瘤之一，在世界范圍內(nèi)，其發(fā)病率占癌癥發(fā)病率的第4位，居腫瘤相關(guān)性死亡的第3位[1]。我國每年新發(fā)胃癌67.9萬例，因胃癌死亡49.8萬人[2]，發(fā)病率、病死率為全球平均水平的2倍，為胃癌發(fā)病率和病死率最高的國家之一。因此研究胃癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)因素具有重要意義。近年來，多項研究發(fā)現(xiàn)血脂水平與惡性腫瘤存在相關(guān)性[3-6]，但血脂與胃癌之間的關(guān)系及預(yù)后價值尚無定論。本研究旨在探討血脂、脂蛋白代謝改變與胃癌的臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系，為評估胃癌的惡性程度、治療效果及預(yù)后判斷提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2011年1月1日至2011年12月31日山東大學(xué)齊魯醫(yī)院收治的胃癌患者127例為胃癌組，男91例、女43例，均為初治并行胃癌根治術(shù)，病理分期II-III期，年齡35～86歲，其中89例完成術(shù)后6～8周期標(biāo)準(zhǔn)輔助化療(mFOLFOX6、XELOX、XELODA、S-1)。另外收集同期健康體檢者100例為對照組，男69例、女31例，年齡28～78歲。胃癌分期采用美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)胃癌TNM分期(2010年第七版)標(biāo)準(zhǔn)。組織病理分級按Kloppel標(biāo)準(zhǔn)分為分化型腺癌(乳頭狀腺癌、高分化管狀腺癌和中分化管狀腺癌)及低分化型腺癌(低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌和黏液細(xì)胞癌)。排除年齡<18歲者、術(shù)后30天因各種原因去世者，合并原發(fā)性或繼發(fā)性高血壓，缺血性或高血壓性心臟病及糖尿病，肝腎功能不全，甲狀腺疾病，家族型高脂血癥，服用降血脂藥物，體重超過標(biāo)準(zhǔn)體重15%及低蛋白血癥患者。

1.2 脂代謝指標(biāo)測定

收集受試者治療前空腹靜脈血3 mL，應(yīng)用BECKMAN-CX5型全自動生化分析儀(美國Beckman-coulter公司)，分別檢測靜脈血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。

1.3 隨 訪

所有胃癌患者規(guī)律隨訪至死亡或5年。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件包，多組間比較采用單因素方差分析(ANOVA)或Kruskal-Wallis檢驗，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗。Kaplan-Meier生存曲線用于研究血脂及脂蛋白水平對胃癌預(yù)后的影響，COX比例風(fēng)險回歸模型分析影響胃癌預(yù)后的臨床病理因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 胃癌組和對照組血脂及脂蛋白水平的比較

胃癌組治療前TC、TG、HDL-C、LDL-C水平均低于對照組(t=6.224、2.514、4.542、2.797，P<0.05)(表1)。

表1胃癌組及對照組TC、TG、HDL-C、LDL-C的比較結(jié)果

組別例數(shù)TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)胃癌組1274．12±1．111．09±0．521．03±0．422．58±0．95對照組1004．86±0．671．28±0．601．26±0．312．87±0．59t6．2242．5144．5422．797P0．0000．0130．0000．006

2.2 胃癌組血脂及脂蛋白水平與臨床病理特征的關(guān)系

胃癌患者血清TC水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期負(fù)相關(guān)(P<0.05)。在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中血清TG水平顯著降低(P<0.05)。腫瘤長徑≥5 cm及Ⅲ期患者血清HDL-C水平低于腫瘤長徑<5 cm及Ⅱ期患者(P<0.05)。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及Ⅲ期患者血清LDL-C水平更低(P<0.05)。見表2。

2.3 血脂及脂蛋白水平與胃癌患者預(yù)后的關(guān)系

隨訪資料完整者共111例，對其進(jìn)行生存分析，TC、TG、HDL-C、LDL-C分別以4.16 mmol/L[4]、1.04 mmol/L[7]、1.00 mmol/L[8]、2.60 mmol/L[5]分為低水平組與高水平組，低TC組和高TC組的中位生存期分別是21個月和28個月(95%CI 18.32-23.69， 21.95-34.05；χ2=11.122，P=0.001)，中位無病生存時間分別是11個月和17個月(95%CI 8.74-13.26， 11.95-22.05；χ2=11.680，P=0.001)；低HDL-C組和高HDL-C組的中位生存期分別是21個月和26個月(95%CI 17.89-24.11，19.21-32.79；χ2= 5.831，P=0.006)，中位無病生存時間分別是12個月和14個月(95%CI 9.79-14.21，9.47-18.53；χ2=5.971，P=0.015)；而對血清TG、LDL-C分組比較，總生存和無病生存期沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見圖1。

表2胃癌組TC、TG、HDL-C、LDL-C與臨床病理特征的關(guān)系

臨床病理參數(shù)nTCPTGPHDL-CPLDL-CP性別0．0560．1160．946?0．092 男 女91363．96±0．864．49±1．531．04±0．371．20±0．771．04±0．361．03±0．442．49±0．882．81±1．07年齡(歲)0．0660．6320．089?0．267 <60 ≥6039884．43±1．374．00±0．951．12±0．411．07±0．561．16±0．630．98±0．262．72±0．992．52±0．92腫瘤位置0．4200．3400．499?0．112 胃底賁門 胃竇幽門38594．16±1．253．99±1．031．19±0．781．05±0．371．03±0．321．07±0．532．52±1．032．46±0．76腫瘤長徑(cm)0．4340．4350．047?0．095 <5 ≥566614．19±1．174．04±1．051．05±0．391．12±0．621．10±0．470．96±0．332．72±1．032．44±0．83浸潤深度0．3260．0660．068?0．156 T1-2 T3-4201073．89±1．364．16±1．060．89±0．361．12±0．541．32±0．770．98±0．282．31±1．062．63±0．92淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移0．0010．0290．563?0．028 無 有45824．59±1．313．85±0．891．22±0．711．01±0．351．06±0．321．02±0．462．85±1．112．43±0．81分化程度0．1800．3620．481?0．126 分化型 低分化58694．26±1．293．99±0．931．04±0．351．13±0．631．01±0．341．06±0．472．72±1．152．46±0．72TNM分期0．0000．3430．003?0．013 Ⅱ期 Ⅲ期55724．56±1．373．78±0．701．19±0．701．01±0．291．17±0．530．93±0．262．84±1．192．38±0．64

2.4 COX回歸分析

COX回歸模型對血脂、脂蛋白水平及臨床病理特征進(jìn)行單因素分析，TC、HDL-C、腫瘤長徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、輔助化療與OS相關(guān)。將單因素分析中有意義的變量納入COX多因素分析，TC水平、TNM分期及輔助化療是Ⅱ-Ⅲ期胃癌手術(shù)患者的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)，TC水平、浸潤深度、TNM分期及輔助化療是DFS的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)(表3)。

3 討 論

近年來，惡性腫瘤患者血脂及脂蛋白的變化越來越受到人們的重視。在很多流行病學(xué)研究中，血清膽固醇及脂蛋白水平與腫瘤發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系因性別、腫瘤位置、種族等不同而存在差異。有研究發(fā)現(xiàn)血清總膽固醇水平與腫瘤發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)，與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，但是也有學(xué)者得出相反的結(jié)論[3-6]。在Me-Can研究中，男性肝癌、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌、胰腺癌、淋巴血液系統(tǒng)腫瘤和女性乳腺癌、皮膚黑色素瘤、淋巴血液系統(tǒng)腫瘤均與血清膽固醇水平呈負(fù)相關(guān)[3]。韓國進(jìn)行的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，高血清總膽固醇(≥240 mg/dL)與男性前列腺癌、結(jié)腸癌及女性乳腺癌發(fā)生呈正相關(guān)，但是與胃癌、肝癌及男性肺癌發(fā)生呈負(fù)相關(guān)[4]。Ahn J等[6]的研究也提出低膽固醇血癥可能增加惡性腫瘤患者的病死率，且膽固醇水平與病情嚴(yán)重程度呈反比，即病情越重，膽固醇水平越低。在肺癌患者中，高血清HDL-C水平比低HDL-C患者有更好的預(yù)后[6,9]，但是前列腺癌患者高血清HDL-C往往提示預(yù)后不良[10]。

胃癌患者血脂水平與臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系仍存在爭議。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，血清膽固醇和甘油三酯升高增加胃癌的發(fā)生風(fēng)險[11-13]，尤其是胃底賁門位置的腫瘤[14]。Kitayama等[12]發(fā)現(xiàn)高脂血癥與早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，且對胃腸道惡性腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移具有促進(jìn)作用。也有一些學(xué)者得出了完全相反的結(jié)論，認(rèn)為膽固醇水平與胃癌的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)。Asano K等[15]對2604例患者的研究發(fā)現(xiàn)，低血清膽固醇水平是胃癌尤其是腸型胃癌發(fā)生的獨(dú)立危險因素。Kitahara CM等[4]提出胃癌患者血清TC、HDL、LDL水平較正常人均降低。Tamura T等[8]發(fā)現(xiàn)血清低水平HDL-C胃癌患者的淋巴及血管轉(zhuǎn)移相對增加。Guo E等[16]通過對501例胃癌患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者低水平HDL-C或高TC/HDL-C比率是淋巴結(jié)分期pN2-3的潛在生物標(biāo)志物，尤其是對于分化型胃癌。雖然部分流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)高LDL-C或高TG水平者患癌風(fēng)險更高[5,17]，但是也有學(xué)者提出血清TG水平與胃癌及口唇腫瘤[7]的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。關(guān)于LDL-C，Jung MK等[18]提出LDL-C可能與胃壁異常增生相關(guān)，并被認(rèn)為是胃癌發(fā)生的促動因素。另外，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)LDL-C與新輔助化療胃癌患者的治療敏感性相關(guān)[19]。

圖1 總生存期及無病生存期Fig 1 Overall survival and disease-free survival

表3 111例胃癌患者5年DFS和OS的COX多因素分析

綜合近年來的研究結(jié)果，多數(shù)研究提出血脂及脂蛋白水平與胃癌發(fā)生負(fù)相關(guān)，考慮機(jī)制可能是：(1)胃癌細(xì)胞過度增殖，機(jī)體脂代謝活躍，體內(nèi)血脂及脂蛋白改變[20]。(2)脂類是細(xì)胞膜的重要組成部分，腫瘤細(xì)胞異常分裂和過度增殖消耗大量脂類[4]，導(dǎo)致血TC下降，胃癌患者惡性程度越高，體內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)越強(qiáng)[21]，TC、TG的消耗越多。(3)載脂蛋白合成減少[22-23]，消化道腫瘤患者常伴有消化吸收功能障礙，伴隨肝、腎等功能障礙，使其處于負(fù)氮平衡狀態(tài)。關(guān)于血脂對惡性腫瘤發(fā)生的影響，Lavigne[24]提出，惡性腫瘤組患者LDL-C水平低于對照組，平均在診斷惡性腫瘤前18.7年出現(xiàn)低水平LDL-C(P=0.038)，促使我們從另一個角度認(rèn)識血脂代謝改變與胃癌的關(guān)系。腫瘤發(fā)生是一種特殊類型的炎癥反應(yīng)，該過程需要核轉(zhuǎn)錄因子κB (NF-κB)的參與[25]，膽固醇是重要的的結(jié)構(gòu)脂類，參與構(gòu)成細(xì)胞膜及維持細(xì)胞膜的功能[26]，長時間的低血清膽固醇狀態(tài)會激活NF-κB，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[27]。因此，我們推斷低血清膽固醇可能是腫瘤發(fā)生的促進(jìn)因素。

本研究通過比較127例胃癌患者和100例健康體檢者的血脂水平，發(fā)現(xiàn)胃癌患者的TC、TG、HDL-C、LDL-C顯著降低，TC和LDL-C與胃癌病情嚴(yán)重程度呈反比，與既往研究結(jié)果一致。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組血清TG水平低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，考慮與腫瘤細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移需要機(jī)體過多的能量來源，消耗大量脂類有關(guān)。腫瘤長徑≥5 cm及III期患者血清HDL-C水平顯著低于腫瘤長徑<5 cm及II期患者，提示HDL-C可能作為局部腫瘤大小的預(yù)測指標(biāo)。

進(jìn)一步分析血脂水平與胃癌患者預(yù)后的關(guān)系，Kaplan-Meier生存曲線及Log-rank法比較發(fā)現(xiàn)低TC組和低HDL-C組OS及DFS顯著低于高TC和高HDL-C組。COX多因素分析顯示，低TC水平、TNM III期及術(shù)后未行化療患者有更高的死亡風(fēng)險。

綜上所述，胃癌患者存在脂代謝異常，脂質(zhì)及脂蛋白的水平與臨床病理特征相關(guān)，胃癌患者血清總膽固醇低、TNM分期晚、未行化療提示較差的預(yù)后。血脂水平可能作為進(jìn)展期胃癌患者病情評估、預(yù)后判斷的探索性指標(biāo)。

[1] Lindsey A, Freddie Bray, Rebecca L, et al. Global Cancer Statistics, 2012[J]. CA Cancer J Clin,2015,65(2):87-108.

[2] Chen W,Zheng R,Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): 115-132.

[3] Strohmaier S,Edlinger M,Manjer J,et al.Total serum cholesterol and cancer incidence in the Metabolic syndrome and Cancer Project (Me-Can) [J].PLoS One, 2013, 8(1): e54242.

[4] Kitahara CM,Berrington de González A,Freedman ND,et al.Total cholesterol and cancer risk in a large prospective study in Korea[J].J Clin Oncol, 2011, 29(12): 1592-1598.

[6] Ahn J, Lim U, Weinstein SJ, et al.Prediagnostic total and high-density lipoprotein cholesterol and risk of cancer[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2009, 18(11):2814-2821.

[7] Lohe VK, Degwekar SS, Bhowate RR,et al.Evaluation of correlation of serum lipid profile in patients with oral cancer and precancer and its association with tobacco abuse[J]. J Oral Pathol Med, 2010, 39(2): 141-148.

[8] Tamura T, Inagawa S, Hisakura K, et al.Evaluation of serum high-density lipoprotein cholesterol levels as a prognostic factor in gastric cancer patients[J].J Gastroenterol Hepatol, 2012, 27(10): 1635-1640.

[9] Chi PD, Liu W, Chen H, et al. High-density lipoprotein cholesterol is a favorable prognostic factor and negatively correlated with C-reactive protein level in non-small cell lung carcinoma[J].PLoS One, 2014, 9(3): e91080.

[10] Kotani K, Sekine Y, Ishikawa S, et al. High-density lipoprotein and prostate cancer: an overview[J]. J Epidemiol, 2013, 23(5): 313-319.

[11] Chen KC, Liao YC, Wang JY,et al. Oxidized low-density lipoprotein is a common risk factor for cardiovascular diseases and gastroenterological cancers via epigenomical regulation of microRNA-210[J].Oncotarget, 2015, 62(7):24105-24118.

[12] Kitayama J,Tabuchi M,Tsurita G,et al.Adiposity and gastrointestinal malignancy[J]. Digestion, 2009, 79(1): 26-32.

[13] Kim HY.Metabolic syndrome is associated with gastric dysplasia[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2011, 23(10): 871-875.

[14] López-Carrillo L, López-Cervantes M, Ward MH, et al.Nutrient intake and gastric cancer in Mexico[J]. Int J Cancer, 1999, 83(5): 601-605.

[15] Asano K, Kubo M, Yonemoto K, et al.Impact of serum total cholesterol on the incidence of gastric cancer in a population-based prospective study: the Hisayama study[J].Int J Cancer, 2008, 122(4): 909-914.

[16] Guo E, Chen L, Xie Q,et al.Serum HDL-C as a potential biomarker for nodal stages in gastric cancer[J].Ann Surg Oncol, 2007, 14(9):2528-2534.

[17] Borena W, Stocks T, Jonsson H, et al.Serum triglycerides and cancer risk in the metabolic syndrome and cancer (Me-Can) collaborative study[J].Cancer Causes Control, 2011, 22(2): 291-299.

[18] Jung MK, Jeon SW, Cho CM, et al. Hyperglycaemia, hypercholesterolaemia and the risk for developing gastric dysplasia[J]. Dig Liver Dis, 2008, 40(5): 361-365.

[19] Zhou JC, Guo JF, Teng RY, et al.New utility of an old marker: serum low-density lipoprotein predictshistopathological response of neoadjuvant chemotherapy in locally advanced gastric cancer[J].Onco Targets Ther, 2016, 12(9):5041-5047.

[20] 張婷,崔戈,馮文明,等.胃癌患者糖脂代謝指標(biāo)與臨床病理學(xué)特征的相關(guān)性分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2016, 96(32): 2545-2547.

[21] Enjoji M, Kohjima M, Ohtsu K, et al. Intracellular mechanisms underlying lipid accumulation (white opaque substance) in gastric epithelialneoplasms: A pilot study of expression profiles of lipid-metabolism-associated genes[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2016, 31(4): 776-781.

[22] Healy LA, Howard JM, Ryan AM, et al.Metabolic syndrome and leptin are associated with adverse pathological features in male colorectal cancer patients[J].Colorectal Dis, 2012, 14(2): 157-165.

[23] Yeh HC, Platz EA, Wang NY, et al.A prospective study of the associations between treated diabetes and cancer outcomes[J].Diabetes Care, 2012, 35(1): 113-118.

[24] Lavigne.LDL Cholesterol is Related to Cancer Risk[N]. Science Daily, 2012.

[25] Kim YE, Hwang CJ, Lee HP, et al. Inhibitory effect of punicalagin on lipopolysaccharide-induced neuroinflammation, oxidative stress and memory impairment via inhibition of nuclear factor-kappaB[J]. Neuropharmacology, 2017, 26(117): 21-32.

[26] Liu ML, Scalia R, Mehta JL. Cholesterol-induced membrane microvesicles as novel carriers of damage-associated molecular patterns: mechanisms of formation, action, and detoxification[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2012, 32(9): 2113-2121.

[27] Chen J, Lan T, Zhang W, et al. Platelet-activating factor receptor-mediated PI3K/AKT activation contributes to the malignant development of esophageal squamous cell carcinoma[J]. Oncogene, 2015, 34(40): 5114-5127.