盧莉

隨著我國社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展，新疫苗不斷出現(xiàn)并通過評(píng)估逐步引入到國家免疫規(guī)劃之中。公眾對于新疫苗引入的需求從單純可以防病，逐漸進(jìn)化到要求獲得更多的疫苗效果與安全性的資料，而決策部門則要求技術(shù)部門提供更多更充分的證據(jù)支撐策略的制定或調(diào)整。北京市疾病預(yù)防控制中心(以下簡稱北京市CDC)從2010年開始，探索建立新的疫苗相關(guān)公共衛(wèi)生政策制定與實(shí)施路徑，使疫苗相關(guān)決策更加科學(xué)、更加透明。利用循證疫苗免疫策略(evidence-based immunization strategy)的科學(xué)方法和路徑，北京市2014年12月引入脊灰滅活疫苗、形成和實(shí)施新的脊灰疫苗序貫免疫策略，取得了基本消除脊灰減毒活疫苗所致疫苗相關(guān)麻痹病例的顯著成效[1]。現(xiàn)以此為例，對新時(shí)代循證疫苗免疫策略制定與實(shí)施的路徑進(jìn)行梳理，為廣大免疫規(guī)劃專業(yè)人員循證工作提供思路。

1 采用循證疫苗免疫策略的方法，建立適宜于中國新疫苗引入的路徑與流程

1.1確定證據(jù)的內(nèi)容與收集渠道 北京市CDC研究團(tuán)隊(duì)確定從6個(gè)方面收集證據(jù)：(1)疫苗安全性，包括疫苗不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率；(2)疫苗免疫原性，包括抗體滴度、保護(hù)率和持久性；(3)疫苗效力，包括現(xiàn)場暴發(fā)獲得的疫苗流行病學(xué)效果數(shù)據(jù)和發(fā)達(dá)國家序貫程序后監(jiān)測數(shù)據(jù)；(4)疾病負(fù)擔(dān)，包括發(fā)病率、死亡數(shù)、嚴(yán)重不良反應(yīng)病例發(fā)生率和異常反應(yīng)補(bǔ)償成本；(5)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)，包括策略調(diào)整后的疫苗成本、冷鏈成本和文獻(xiàn)相關(guān)的疫苗策略成本效益分析；(6)其他因素，包括中國無脊灰現(xiàn)狀需求、疫苗供應(yīng)情況和公眾接受度等。所有證據(jù)分別從國際國內(nèi)文獻(xiàn)、北京市監(jiān)測數(shù)據(jù)及北京市的序貫程序研究等渠道獲得。

1.2收集證據(jù)并充分評(píng)估

1.2.1證據(jù)一： 北京市調(diào)整脊灰疫苗策略十分必要。全球消滅脊灰已進(jìn)入尾聲階段，全球消滅脊灰尾聲戰(zhàn)略計(jì)劃提出了引入滅活疫苗的時(shí)限；野毒輸入成為我國主要問題，2011年發(fā)生巴基斯坦病毒輸入時(shí)北京市在新疆和田來京學(xué)生中檢出野病毒；北京市維持無脊灰狀態(tài)已有二十多年，公眾對減毒活疫苗所致肢體麻痹殘疾的嚴(yán)重不良反應(yīng)承受度越來越低，持續(xù)上訪造成社會(huì)維穩(wěn)成本大、免疫規(guī)劃信心受損；選擇全程接種滅活疫苗的人數(shù)逐年上升，脊灰的腸道免疫屏障可能受到威脅。

1.2.2證據(jù)二： 北京市研究數(shù)據(jù)顯示序貫免疫程序有良好的安全性。研究結(jié)果顯示序貫程序未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。減毒活疫苗罕見發(fā)生疫苗相關(guān)麻痹病例，全球每年有250～500例，首次接種發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高；北京市報(bào)道發(fā)生率為1.59/100萬劑，首次接種為13.18/100萬劑。文獻(xiàn)顯示采用序貫程序后可以避免發(fā)生疫苗相關(guān)麻痹病例、腸道粘膜免疫可以有效阻斷傳播。

1.2.3證據(jù)三： 北京市研究數(shù)據(jù)顯示序貫免疫程序有良好的免疫原性。文獻(xiàn)顯示發(fā)達(dá)國家全程滅活疫苗(間隔8周以上)94%～100%的兒童接種二劑后產(chǎn)生抗體；北京市序貫程序研究提示中國嬰兒按序貫程序接種可獲得高抗體水平，不低于現(xiàn)行減毒活疫苗程序。

1.2.4證據(jù)四： 北京市研究數(shù)據(jù)顯示，序貫程序的加強(qiáng)免疫可以安排在4歲，便于與現(xiàn)行減毒活疫苗程序銜接。已發(fā)表的文獻(xiàn)尚無證據(jù)表明脊灰疫苗接種后產(chǎn)生的抗體對麻痹型脊灰的免疫保護(hù)力會(huì)隨著時(shí)間的推移而下降。北京市的研究顯示完成基礎(chǔ)免疫1年后，各程序組兒童的脊灰抗體滴度有所下降，陽性率仍能達(dá)到100%，不次于減毒活疫苗全程組。

1.2.5證據(jù)五： 間接證據(jù)提示序貫程序的保護(hù)效力較好。由于中國目前為無脊灰狀態(tài)，疫苗效力不能通過現(xiàn)場研究獲得。文獻(xiàn)顯示，塞內(nèi)加爾現(xiàn)場暴發(fā)研究IPV對脊灰野病毒的效力一劑為36%，二劑為89%。匈牙利1991年調(diào)整為一劑滅活疫苗序貫后無疫苗相關(guān)麻痹病例報(bào)告，美國1996年調(diào)整為二劑滅活疫苗序貫后，無疫苗相關(guān)麻痹病例報(bào)告。

1.2.6證據(jù)六： 脊灰野病毒病例、減毒活疫苗嚴(yán)重不良反應(yīng)所致的疾病負(fù)擔(dān)較重。北京市監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示應(yīng)用疫苗前脊灰病例數(shù)最高1 600例/年，死亡數(shù)最高49例/年；北京市疫苗相關(guān)麻痹病例2003-2012年共診斷13例，估算每年補(bǔ)償費(fèi)用最高為139.91萬元；北京市高變異株的疫苗相關(guān)病例估算控制費(fèi)用在10萬元以上；文獻(xiàn)顯示貴州省一起疫苗衍生株循環(huán)疫情共花費(fèi)應(yīng)急處置工作成本為5 284.52萬元。

1.2.7證據(jù)七： 與疫苗前時(shí)代相比無論使用何種程序均具有成本效益；無脊灰時(shí)代，增加的成本與巨大社會(huì)效益相比極有意義。文獻(xiàn)顯示，與疫苗應(yīng)用前相比的成本效益數(shù)據(jù)為1∶11.10。北京市測算調(diào)整序貫程序增加的疫苗成本和冷鏈成本分別為，一劑序貫程序增加疫苗成本960萬元，增加冷鏈成本4.25萬元；可以減少疫苗相關(guān)病例直接與間接費(fèi)用約120萬元/例，補(bǔ)償費(fèi)用139.91萬元/年，高變異株及其循環(huán)控制費(fèi)用和維穩(wěn)成本(不確定)；每年可以使25萬名兒童及其家庭受益，公眾對國家免疫規(guī)劃會(huì)更加信任，從而保障維持無脊灰狀態(tài)。

1.3權(quán)衡相關(guān)因素形成策略與推薦強(qiáng)度 研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)上述證據(jù)，權(quán)衡其他因素，包括現(xiàn)階段中國需要減毒活疫苗阻斷輸入和傳播，盡早建立腸道免疫屏障是必須的；確保疫苗供應(yīng)安全，要充分考慮疫苗供應(yīng)數(shù)量；與全國將來的脊灰疫苗免疫策略可以銜接；滅活疫苗的價(jià)格昂貴，從公平的角度考慮每名兒童都能獲得?；谏鲜雠袛啵詈蟠_定北京市新脊灰疫苗免疫策略：免疫程序采用一劑滅活疫苗+三劑減毒活疫苗的序貫程序；推薦強(qiáng)度：應(yīng)納入北京市免疫規(guī)劃，由政府出資采購疫苗覆蓋全部在京常住兒童。

1.4疫苗免疫策略循證原則與路徑流程的建立 通過上述研究過程，研究團(tuán)隊(duì)歸納北京市疫苗免疫策略循證原則包括：(1)以證據(jù)為中心，重在質(zhì)量；(2)本土研究與國際文獻(xiàn)相輔相成；(3)科學(xué)證據(jù)與價(jià)值觀相關(guān)照。循證步驟分為五步：

設(shè)定所需的研究結(jié)局(疫苗效果、發(fā)病率等)→收集證據(jù)(文獻(xiàn)、監(jiān)測與研究)→評(píng)估證據(jù)質(zhì)量→評(píng)價(jià)推薦策略的強(qiáng)度(權(quán)衡利弊)→形成最終建議

2 采用社會(huì)穩(wěn)定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法，建立新疫苗策略轉(zhuǎn)化為公共衛(wèi)生政策并科學(xué)實(shí)施的工作模式

研究團(tuán)隊(duì)通過上述循證研究，形成《脊灰疫苗序貫免疫策略建議與報(bào)告》，很快獲得了北京市政府的采納，確定將脊灰滅活疫苗納入免疫規(guī)劃，由政府出資采購為所有常住兒童提供。實(shí)施此項(xiàng)策略前，采用社會(huì)穩(wěn)定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方式，發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)并提前消除風(fēng)險(xiǎn)，主要方法如下。

2.1研究制定《脊灰疫苗序貫免程序?qū)嵤┓桨浮泛汀都够乙呙缧蜇灻庖卟呗詫?shí)施的社會(huì)穩(wěn)定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方案》 實(shí)施方案主要包括免疫程序、接種對象和實(shí)施范圍等內(nèi)容。社會(huì)穩(wěn)定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估內(nèi)容包括新策略實(shí)施的合法性、合理性、可行性、安全性和可控性共五個(gè)方面；采用小組訪談、問卷調(diào)查、座談和現(xiàn)場調(diào)研的評(píng)估形式，對家長、接種醫(yī)生、疾控部門、基層衛(wèi)生行政部門及社會(huì)相關(guān)各方開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

2.2評(píng)估過程中不同角度 兒童家長：在不同地區(qū)對多組家長訪談新疫苗知曉度、接受度、想了解的問題和改變程序看法；接種醫(yī)生：在不同地區(qū)與接種醫(yī)生訪談新程序可能的問題、最想解決的技術(shù)問題、最想獲得的知識(shí)、家長需求，現(xiàn)場調(diào)研與外省相鄰的社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，對周邊外省兒童可能涌入接種造成疫苗短缺的風(fēng)險(xiǎn)；區(qū)縣級(jí)衛(wèi)生行政與疾控機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人：對城區(qū)、近郊區(qū)和遠(yuǎn)郊區(qū)負(fù)責(zé)人，問卷調(diào)查新策略合理性、可行性、安全性的看法；社會(huì)利益相關(guān)各方：市法制辦、市發(fā)改委、市維穩(wěn)辦、市信訪辦、市食藥監(jiān)局、市財(cái)政局、專職律師、公共政策研究專家、市衛(wèi)計(jì)委賬務(wù)、社會(huì)公眾利益保障處等多個(gè)社會(huì)相關(guān)方，對新策略實(shí)施前的法律程序、經(jīng)費(fèi)保障、疫苗供應(yīng)量、公眾受益程度、社會(huì)穩(wěn)定影響等開展座談。

2.3確定新策略風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別和可行性 通過社會(huì)穩(wěn)定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定了新策略風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別和可行性。風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)判定：本策略受群眾歡迎、條件成熟且風(fēng)險(xiǎn)低，定義為一般風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，可加快推進(jìn)實(shí)施；風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)為：調(diào)整免疫規(guī)劃疫苗種類與程序需遵循相關(guān)審查報(bào)批程序，滅活疫苗僅有一家企業(yè)生產(chǎn)，可能會(huì)發(fā)生疫苗供應(yīng)短缺，接種人員相關(guān)業(yè)務(wù)接種技術(shù)需要提高，實(shí)施后公眾、家長有了解新策略的需求。

2.4研究制定風(fēng)險(xiǎn)溝通措施 針對發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)對措施為：北京市衛(wèi)計(jì)委向國家衛(wèi)生計(jì)生委報(bào)告?zhèn)浒?；招?biāo)采購時(shí)做好疫苗儲(chǔ)備量；關(guān)注國內(nèi)脊灰滅活疫苗的研發(fā)進(jìn)展，及時(shí)評(píng)估國產(chǎn)疫苗納入免疫規(guī)劃；制定技術(shù)培訓(xùn)方案開展培訓(xùn)；制定風(fēng)險(xiǎn)溝通方案，確定宣傳核心內(nèi)容和統(tǒng)一問答口徑；實(shí)施后開展輿情監(jiān)測以發(fā)現(xiàn)新風(fēng)險(xiǎn)。

2.5形成北京市大人群實(shí)施或調(diào)整新疫苗免疫策略的工作模式 研究團(tuán)隊(duì)通過上述評(píng)估過程，建立北京市疫苗相關(guān)公共衛(wèi)生新策略實(shí)施前的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作模式：

采納循證確定的免疫策略，制定實(shí)施方案→開展社會(huì)穩(wěn)定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估→合法性-合理性-可行性-安全性-可控性評(píng)估→判定風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)、發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)→修訂實(shí)施方案、制定風(fēng)險(xiǎn)溝通方案→實(shí)施后輿情監(jiān)測新的風(fēng)險(xiǎn)

3 結(jié)語

北京市CDC研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用循證疫苗免疫策略的方法，從6個(gè)方面收集策略制定的證據(jù)、充分評(píng)估證據(jù)的重要性與質(zhì)量、結(jié)合價(jià)值觀等因素形成最終建議，為疫苗公共衛(wèi)生政策的形成建立了立體的循證路徑與框架，而策略實(shí)施前充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與風(fēng)險(xiǎn)化解，為新政策實(shí)施形成了科學(xué)可行的工作模式?？茖W(xué)的路徑與方法顯著提升北京市疫苗公共衛(wèi)生政策的策略形成、策略轉(zhuǎn)化、決策實(shí)施的科學(xué)水平，為今后新疫苗引入提供了新的思路。目前北京市CDC的探索仍在繼續(xù)，包括利用GRADE的方法和軟件開展證據(jù)評(píng)價(jià)、新的疫苗策略實(shí)施后評(píng)價(jià)(PIE)[2-3]等，將進(jìn)一步豐富和立體循證疫苗免疫策略的路徑方法。