盧莉

隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展，新疫苗不斷出現(xiàn)并通過(guò)評(píng)估逐步引入到國(guó)家免疫規(guī)劃之中。公眾對(duì)于新疫苗引入的需求從單純可以防病，逐漸進(jìn)化到要求獲得更多的疫苗效果與安全性的資料，而決策部門(mén)則要求技術(shù)部門(mén)提供更多更充分的證據(jù)支撐策略的制定或調(diào)整。北京市疾病預(yù)防控制中心(以下簡(jiǎn)稱(chēng)北京市CDC)從2010年開(kāi)始，探索建立新的疫苗相關(guān)公共衛(wèi)生政策制定與實(shí)施路徑，使疫苗相關(guān)決策更加科學(xué)、更加透明。利用循證疫苗免疫策略(evidence-based immunization strategy)的科學(xué)方法和路徑，北京市2014年12月引入脊灰滅活疫苗、形成和實(shí)施新的脊灰疫苗序貫免疫策略，取得了基本消除脊灰減毒活疫苗所致疫苗相關(guān)麻痹病例的顯著成效[1]?，F(xiàn)以此為例，對(duì)新時(shí)代循證疫苗免疫策略制定與實(shí)施的路徑進(jìn)行梳理，為廣大免疫規(guī)劃專(zhuān)業(yè)人員循證工作提供思路。

1 采用循證疫苗免疫策略的方法，建立適宜于中國(guó)新疫苗引入的路徑與流程

1.1確定證據(jù)的內(nèi)容與收集渠道 北京市CDC研究團(tuán)隊(duì)確定從6個(gè)方面收集證據(jù)：(1)疫苗安全性，包括疫苗不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率；(2)疫苗免疫原性，包括抗體滴度、保護(hù)率和持久性；(3)疫苗效力，包括現(xiàn)場(chǎng)暴發(fā)獲得的疫苗流行病學(xué)效果數(shù)據(jù)和發(fā)達(dá)國(guó)家序貫程序后監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)；(4)疾病負(fù)擔(dān)，包括發(fā)病率、死亡數(shù)、嚴(yán)重不良反應(yīng)病例發(fā)生率和異常反應(yīng)補(bǔ)償成本；(5)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)，包括策略調(diào)整后的疫苗成本、冷鏈成本和文獻(xiàn)相關(guān)的疫苗策略成本效益分析；(6)其他因素，包括中國(guó)無(wú)脊灰現(xiàn)狀需求、疫苗供應(yīng)情況和公眾接受度等。所有證據(jù)分別從國(guó)際國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)、北京市監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)及北京市的序貫程序研究等渠道獲得。

1.2收集證據(jù)并充分評(píng)估

1.2.1證據(jù)一： 北京市調(diào)整脊灰疫苗策略十分必要。全球消滅脊灰已進(jìn)入尾聲階段，全球消滅脊灰尾聲戰(zhàn)略計(jì)劃提出了引入滅活疫苗的時(shí)限；野毒輸入成為我國(guó)主要問(wèn)題，2011年發(fā)生巴基斯坦病毒輸入時(shí)北京市在新疆和田來(lái)京學(xué)生中檢出野病毒；北京市維持無(wú)脊灰狀態(tài)已有二十多年，公眾對(duì)減毒活疫苗所致肢體麻痹殘疾的嚴(yán)重不良反應(yīng)承受度越來(lái)越低，持續(xù)上訪造成社會(huì)維穩(wěn)成本大、免疫規(guī)劃信心受損；選擇全程接種滅活疫苗的人數(shù)逐年上升，脊灰的腸道免疫屏障可能受到威脅。

1.2.2證據(jù)二： 北京市研究數(shù)據(jù)顯示序貫免疫程序有良好的安全性。研究結(jié)果顯示序貫程序未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。減毒活疫苗罕見(jiàn)發(fā)生疫苗相關(guān)麻痹病例，全球每年有250～500例，首次接種發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高；北京市報(bào)道發(fā)生率為1.59/100萬(wàn)劑，首次接種為13.18/100萬(wàn)劑。文獻(xiàn)顯示采用序貫程序后可以避免發(fā)生疫苗相關(guān)麻痹病例、腸道粘膜免疫可以有效阻斷傳播。

1.2.3證據(jù)三： 北京市研究數(shù)據(jù)顯示序貫免疫程序有良好的免疫原性。文獻(xiàn)顯示發(fā)達(dá)國(guó)家全程滅活疫苗(間隔8周以上)94%～100%的兒童接種二劑后產(chǎn)生抗體；北京市序貫程序研究提示中國(guó)嬰兒按序貫程序接種可獲得高抗體水平，不低于現(xiàn)行減毒活疫苗程序。

1.2.4證據(jù)四： 北京市研究數(shù)據(jù)顯示，序貫程序的加強(qiáng)免疫可以安排在4歲，便于與現(xiàn)行減毒活疫苗程序銜接。已發(fā)表的文獻(xiàn)尚無(wú)證據(jù)表明脊灰疫苗接種后產(chǎn)生的抗體對(duì)麻痹型脊灰的免疫保護(hù)力會(huì)隨著時(shí)間的推移而下降。北京市的研究顯示完成基礎(chǔ)免疫1年后，各程序組兒童的脊灰抗體滴度有所下降，陽(yáng)性率仍能達(dá)到100%，不次于減毒活疫苗全程組。

1.2.5證據(jù)五： 間接證據(jù)提示序貫程序的保護(hù)效力較好。由于中國(guó)目前為無(wú)脊灰狀態(tài)，疫苗效力不能通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)研究獲得。文獻(xiàn)顯示，塞內(nèi)加爾現(xiàn)場(chǎng)暴發(fā)研究IPV對(duì)脊灰野病毒的效力一劑為36%，二劑為89%。匈牙利1991年調(diào)整為一劑滅活疫苗序貫后無(wú)疫苗相關(guān)麻痹病例報(bào)告，美國(guó)1996年調(diào)整為二劑滅活疫苗序貫后，無(wú)疫苗相關(guān)麻痹病例報(bào)告。

1.2.6證據(jù)六： 脊灰野病毒病例、減毒活疫苗嚴(yán)重不良反應(yīng)所致的疾病負(fù)擔(dān)較重。北京市監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示應(yīng)用疫苗前脊灰病例數(shù)最高1 600例/年，死亡數(shù)最高49例/年；北京市疫苗相關(guān)麻痹病例2003-2012年共診斷13例，估算每年補(bǔ)償費(fèi)用最高為139.91萬(wàn)元；北京市高變異株的疫苗相關(guān)病例估算控制費(fèi)用在10萬(wàn)元以上；文獻(xiàn)顯示貴州省一起疫苗衍生株循環(huán)疫情共花費(fèi)應(yīng)急處置工作成本為5 284.52萬(wàn)元。

1.2.7證據(jù)七： 與疫苗前時(shí)代相比無(wú)論使用何種程序均具有成本效益；無(wú)脊灰時(shí)代，增加的成本與巨大社會(huì)效益相比極有意義。文獻(xiàn)顯示，與疫苗應(yīng)用前相比的成本效益數(shù)據(jù)為1∶11.10。北京市測(cè)算調(diào)整序貫程序增加的疫苗成本和冷鏈成本分別為，一劑序貫程序增加疫苗成本960萬(wàn)元，增加冷鏈成本4.25萬(wàn)元；可以減少疫苗相關(guān)病例直接與間接費(fèi)用約120萬(wàn)元/例，補(bǔ)償費(fèi)用139.91萬(wàn)元/年，高變異株及其循環(huán)控制費(fèi)用和維穩(wěn)成本(不確定)；每年可以使25萬(wàn)名兒童及其家庭受益，公眾對(duì)國(guó)家免疫規(guī)劃會(huì)更加信任，從而保障維持無(wú)脊灰狀態(tài)。

1.3權(quán)衡相關(guān)因素形成策略與推薦強(qiáng)度 研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)上述證據(jù)，權(quán)衡其他因素，包括現(xiàn)階段中國(guó)需要減毒活疫苗阻斷輸入和傳播，盡早建立腸道免疫屏障是必須的；確保疫苗供應(yīng)安全，要充分考慮疫苗供應(yīng)數(shù)量；與全國(guó)將來(lái)的脊灰疫苗免疫策略可以銜接；滅活疫苗的價(jià)格昂貴，從公平的角度考慮每名兒童都能獲得?；谏鲜雠袛?，最后確定北京市新脊灰疫苗免疫策略：免疫程序采用一劑滅活疫苗+三劑減毒活疫苗的序貫程序；推薦強(qiáng)度：應(yīng)納入北京市免疫規(guī)劃，由政府出資采購(gòu)疫苗覆蓋全部在京常住兒童。

1.4疫苗免疫策略循證原則與路徑流程的建立 通過(guò)上述研究過(guò)程，研究團(tuán)隊(duì)歸納北京市疫苗免疫策略循證原則包括：(1)以證據(jù)為中心，重在質(zhì)量；(2)本土研究與國(guó)際文獻(xiàn)相輔相成；(3)科學(xué)證據(jù)與價(jià)值觀相關(guān)照。循證步驟分為五步：

設(shè)定所需的研究結(jié)局(疫苗效果、發(fā)病率等)→收集證據(jù)(文獻(xiàn)、監(jiān)測(cè)與研究)→評(píng)估證據(jù)質(zhì)量→評(píng)價(jià)推薦策略的強(qiáng)度(權(quán)衡利弊)→形成最終建議

2 采用社會(huì)穩(wěn)定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法，建立新疫苗策略轉(zhuǎn)化為公共衛(wèi)生政策并科學(xué)實(shí)施的工作模式

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)上述循證研究，形成《脊灰疫苗序貫免疫策略建議與報(bào)告》，很快獲得了北京市政府的采納，確定將脊灰滅活疫苗納入免疫規(guī)劃，由政府出資采購(gòu)為所有常住兒童提供。實(shí)施此項(xiàng)策略前，采用社會(huì)穩(wěn)定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方式，發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)并提前消除風(fēng)險(xiǎn)，主要方法如下。

2.1研究制定《脊灰疫苗序貫免程序?qū)嵤┓桨浮泛汀都够乙呙缧蜇灻庖卟呗詫?shí)施的社會(huì)穩(wěn)定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方案》 實(shí)施方案主要包括免疫程序、接種對(duì)象和實(shí)施范圍等內(nèi)容。社會(huì)穩(wěn)定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估內(nèi)容包括新策略實(shí)施的合法性、合理性、可行性、安全性和可控性共五個(gè)方面；采用小組訪談、問(wèn)卷調(diào)查、座談和現(xiàn)場(chǎng)調(diào)研的評(píng)估形式，對(duì)家長(zhǎng)、接種醫(yī)生、疾控部門(mén)、基層衛(wèi)生行政部門(mén)及社會(huì)相關(guān)各方開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

2.2評(píng)估過(guò)程中不同角度 兒童家長(zhǎng)：在不同地區(qū)對(duì)多組家長(zhǎng)訪談新疫苗知曉度、接受度、想了解的問(wèn)題和改變程序看法；接種醫(yī)生：在不同地區(qū)與接種醫(yī)生訪談新程序可能的問(wèn)題、最想解決的技術(shù)問(wèn)題、最想獲得的知識(shí)、家長(zhǎng)需求，現(xiàn)場(chǎng)調(diào)研與外省相鄰的社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，對(duì)周邊外省兒童可能涌入接種造成疫苗短缺的風(fēng)險(xiǎn)；區(qū)縣級(jí)衛(wèi)生行政與疾控機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人：對(duì)城區(qū)、近郊區(qū)和遠(yuǎn)郊區(qū)負(fù)責(zé)人，問(wèn)卷調(diào)查新策略合理性、可行性、安全性的看法；社會(huì)利益相關(guān)各方：市法制辦、市發(fā)改委、市維穩(wěn)辦、市信訪辦、市食藥監(jiān)局、市財(cái)政局、專(zhuān)職律師、公共政策研究專(zhuān)家、市衛(wèi)計(jì)委賬務(wù)、社會(huì)公眾利益保障處等多個(gè)社會(huì)相關(guān)方，對(duì)新策略實(shí)施前的法律程序、經(jīng)費(fèi)保障、疫苗供應(yīng)量、公眾受益程度、社會(huì)穩(wěn)定影響等開(kāi)展座談。

2.3確定新策略風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別和可行性 通過(guò)社會(huì)穩(wěn)定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定了新策略風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別和可行性。風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)判定：本策略受群眾歡迎、條件成熟且風(fēng)險(xiǎn)低，定義為一般風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，可加快推進(jìn)實(shí)施；風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)為：調(diào)整免疫規(guī)劃疫苗種類(lèi)與程序需遵循相關(guān)審查報(bào)批程序，滅活疫苗僅有一家企業(yè)生產(chǎn)，可能會(huì)發(fā)生疫苗供應(yīng)短缺，接種人員相關(guān)業(yè)務(wù)接種技術(shù)需要提高，實(shí)施后公眾、家長(zhǎng)有了解新策略的需求。

2.4研究制定風(fēng)險(xiǎn)溝通措施 針對(duì)發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)對(duì)措施為：北京市衛(wèi)計(jì)委向國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委報(bào)告?zhèn)浒?；招?biāo)采購(gòu)時(shí)做好疫苗儲(chǔ)備量；關(guān)注國(guó)內(nèi)脊灰滅活疫苗的研發(fā)進(jìn)展，及時(shí)評(píng)估國(guó)產(chǎn)疫苗納入免疫規(guī)劃；制定技術(shù)培訓(xùn)方案開(kāi)展培訓(xùn)；制定風(fēng)險(xiǎn)溝通方案，確定宣傳核心內(nèi)容和統(tǒng)一問(wèn)答口徑；實(shí)施后開(kāi)展輿情監(jiān)測(cè)以發(fā)現(xiàn)新風(fēng)險(xiǎn)。

2.5形成北京市大人群實(shí)施或調(diào)整新疫苗免疫策略的工作模式 研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)上述評(píng)估過(guò)程，建立北京市疫苗相關(guān)公共衛(wèi)生新策略實(shí)施前的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作模式：

采納循證確定的免疫策略，制定實(shí)施方案→開(kāi)展社會(huì)穩(wěn)定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估→合法性-合理性-可行性-安全性-可控性評(píng)估→判定風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)、發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)→修訂實(shí)施方案、制定風(fēng)險(xiǎn)溝通方案→實(shí)施后輿情監(jiān)測(cè)新的風(fēng)險(xiǎn)

3 結(jié)語(yǔ)

北京市CDC研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用循證疫苗免疫策略的方法，從6個(gè)方面收集策略制定的證據(jù)、充分評(píng)估證據(jù)的重要性與質(zhì)量、結(jié)合價(jià)值觀等因素形成最終建議，為疫苗公共衛(wèi)生政策的形成建立了立體的循證路徑與框架，而策略實(shí)施前充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與風(fēng)險(xiǎn)化解，為新政策實(shí)施形成了科學(xué)可行的工作模式?？茖W(xué)的路徑與方法顯著提升北京市疫苗公共衛(wèi)生政策的策略形成、策略轉(zhuǎn)化、決策實(shí)施的科學(xué)水平，為今后新疫苗引入提供了新的思路。目前北京市CDC的探索仍在繼續(xù)，包括利用GRADE的方法和軟件開(kāi)展證據(jù)評(píng)價(jià)、新的疫苗策略實(shí)施后評(píng)價(jià)(PIE)[2-3]等，將進(jìn)一步豐富和立體循證疫苗免疫策略的路徑方法。