周 琳

0 引言

妊娠期高血壓是妊娠期常見疾病，以高血壓、水腫、蛋白尿、抽搐、昏迷、心腎功能衰竭，甚至母嬰死亡為臨床特點(diǎn)。2013年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(ACOG)發(fā)布的妊娠期高血壓指南中推薦[1]，24 h尿蛋白定量在子癇前期的早期診斷中十分重要；聯(lián)合多種生化指標(biāo)，如超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)、內(nèi)皮素(Endothelin，ET)-1，可提高早期診斷子癇前期的準(zhǔn)確性；針對高危子癇前期患者，建議孕晚期開始應(yīng)用低劑量阿司匹林60～80 mg/d。我國目前針對妊娠期高血壓合適人群、開始時間和應(yīng)用阿司匹林劑量，尚未形成統(tǒng)一共識。有報道，阿司匹林50 mg/d對減少子癇前期發(fā)生率和不增加胎兒顱內(nèi)出血有一定的應(yīng)用價值[2]；阿司匹林100 mg/d的效果可能優(yōu)于50 mg/d，且不增加母嬰圍生期并發(fā)癥[3]。本研究旨在分析小劑量阿司匹林對妊娠期高血壓患者24 h尿蛋白定量及圍生期妊娠結(jié)局的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續(xù)選擇2015年6月至2017年6月我院診斷為妊娠期高血壓的180例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～40歲；②符合2013年ACOG妊娠期高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，具有高危子癇前期因素，如高齡(≥35歲)、肥胖、慢性高血壓、慢性腎臟疾病、糖尿病、子癇前期家族史、血栓病史、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；③單胎妊娠；④既往未服用阿司匹林和抗凝藥物；⑤臨床資料完善，取得知情同意權(quán)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①凝血功能異常；②妊娠高血壓藥物難以控制達(dá)標(biāo)；③對阿司匹林不耐受；④依從性差，同時參與其他研究等。

采用隨機(jī)數(shù)字法將患者分為3組：對照組，阿司匹林50 mg/d組、100 mg/d組。對照組60例，年齡22～35歲，平均(26.7±5.5)歲，孕周10～15周，平均(14.7±3.2)周，體重指數(shù)(BMI) 25.5～35.7 kg/m2，平均(32.6±7.5) kg/m2；50 mg/d組60例，年齡23～36歲，平均(27.2±5.8)歲，孕周11～16周，平均(15.3±3.6)周，BMI 25.3～36.2 kg/m2，平均(34.1±7.7) kg/m2；100 mg/d組60例，年齡23～34歲，平均(25.5±4.6)歲，孕周9～15.6周，平均(14.4±5.2)周，BMI 23.5～34.7 kg/m2，平均(31.8±6.9) kg/m2。三組患者年齡、孕周和BMI值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 研究方法 根據(jù)指南推薦[1]，常規(guī)治療包括適量活動，基礎(chǔ)鈣量缺乏者補(bǔ)充鈣劑；持續(xù)血壓<160/110 mmHg的輕度妊娠高血壓或子癇前期患者，不建議使用降壓藥；子癇前期伴重度高血壓患者(持續(xù)血壓≥160/110 mmHg)，建議降壓治療，可口服降壓逐漸過渡到靜脈用藥，必要時聯(lián)合硫酸鎂解痙；不推薦常規(guī)應(yīng)用維生素C、維生素E，不限制食鹽攝入；適時選擇終止妊娠，分娩方式需根據(jù)孕周、胎先露、宮頸成熟度和母胎狀況綜合決定。產(chǎn)后持續(xù)高血壓≥150/100 mmHg，應(yīng)進(jìn)行降壓；持續(xù)血壓≥160/110 mmHg，應(yīng)在1 h內(nèi)進(jìn)行降壓。

對照組不應(yīng)用阿司匹林，其余兩組應(yīng)用阿司匹林(拜耳公司，100 mg/片×30片)，從孕16周開始直至分娩前，睡前頓服，定期監(jiān)測血常規(guī)和凝血功能(每月1次)，如有異常應(yīng)及時停藥觀察。

1.3 觀察指標(biāo) 對比三組患者平均動脈壓、子癇前期發(fā)生率、分娩孕周和剖宮產(chǎn)率，24 h尿蛋白、血清SOD和ET-1水平，以及胎兒圍生期并發(fā)癥發(fā)生率。SOD采用黃嘌呤氧化酶法，ET-1采用放射免疫法，試劑盒均由美國RD生物科學(xué)技術(shù)公司提供，操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 各組平均動脈壓、子癇前期發(fā)生率、分娩孕周、剖宮產(chǎn)率比較 三組患者平均動脈壓、子癇前期發(fā)生率、分娩孕周、剖宮產(chǎn)率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 三組24 h尿蛋白、SOD、ET-1水平比較 治療前，三組24 h尿蛋白、SOD和ET-1水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，50 mg/d組24 h尿蛋白和ET-1水平降低，SOD水平升高(P<0.05)。見表2。

2.3 組間胎兒圍生期并發(fā)癥的比較 三組胎兒圍生期并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表1 三組平均動脈壓、子癇前期發(fā)生率、分娩孕周、剖宮產(chǎn)率比較(例，%)

表2 組間24 h尿蛋白、SOD和ET-1水平比較

表3 組間胎兒圍生期并發(fā)癥的比較(例，%)

注：*χ2=0.370，P=0.831

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期高危孕婦早期使用阿司匹林有預(yù)防作用，而對低風(fēng)險孕婦意義不大；同時，低劑量阿司匹林不增加出血或胎盤早剝風(fēng)險[4]。因此，早期應(yīng)用阿司匹林對預(yù)防高風(fēng)險孕婦子癇前期有重要應(yīng)用價值，但是最佳劑量尚無統(tǒng)一認(rèn)識。2010年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)[5]認(rèn)為，中高危子癇前期孕婦應(yīng)從孕12周開始至分娩前，每日口服阿司匹林75 mg，安全有效。Avala等[6]將350例高危妊娠孕婦隨機(jī)分為口服阿司匹林(100 mg/d)組和安慰劑組，結(jié)果顯示，兩組孕婦產(chǎn)前、產(chǎn)后出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。針對不同劑量阿司匹林預(yù)防妊娠期高血壓的研究表明，每日口服阿司匹林劑量超過150 mg，產(chǎn)后出血的發(fā)生率明顯升高[7]。因此，小劑量阿司匹林可能預(yù)防子癇前期的發(fā)生，而不增加母嬰出血風(fēng)險。

氧化應(yīng)激與子癇前期的發(fā)病密切相關(guān)，有報道，抗氧化劑維生素C、維生素E可預(yù)防子癇前期的發(fā)生[8]。但大量隨機(jī)試驗(yàn)及安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素C、維生素E不能降低子癇前期的發(fā)生[9]。尿蛋白既是高血壓腎臟損害的早期表現(xiàn)，又是疾病進(jìn)程(如子癇前期)的重要物質(zhì)基礎(chǔ)[10]。不同水平的尿蛋白與血壓升高程度呈一定的正相關(guān)[11]。尿蛋白的增加可激活腎臟局部球-管細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)改變和電荷負(fù)荷增多，進(jìn)一步促進(jìn)尿蛋白漏出，形成惡性循環(huán)；激活腎臟局部和全身的氧自由基代謝和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂[12]。妊娠期胎盤代謝十分旺盛，耗氧量增加，氧自由基產(chǎn)生增多，氧化與抗氧化系統(tǒng)的平衡，對預(yù)防子癇前期的發(fā)生十分重要[13]。SOD為自由基清除劑，存在于氧代謝細(xì)胞中，對自由基的生成和去除平衡進(jìn)行調(diào)控[14]。本研究表明，一定劑量的阿司匹林(50 mg)可提高SOD水平，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善尿蛋白代謝。

子癇前期的發(fā)生與胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)生缺血、缺氧有關(guān)，釋放多種炎性因子，如ET-1，收縮血管；血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，啟動內(nèi)、外源性凝血機(jī)制，血小板聚集和血栓形成[15]。ET-1存在于內(nèi)皮細(xì)胞中，是最強(qiáng)的縮血管活性物質(zhì)，正常妊娠中晚期體內(nèi)水平顯著升高，妊娠期高血壓患者體內(nèi)可進(jìn)一步升高，且與子癇前期的發(fā)生和嚴(yán)重程度密切相關(guān)[16]。阿司匹林通過抑制環(huán)氧化酶活性，干擾花生四烯酸轉(zhuǎn)化為血栓素A2 (TXA2)，增加前列環(huán)素(PGI2)，從而減少血小板聚集和血栓形成[17]。本研究表明，50 mg阿司匹林可減少ET-1釋放，改善尿蛋白代謝。

此外，本研究結(jié)果顯示，各組患者的平均動脈壓、子癇前期發(fā)生率、分娩孕周、剖宮產(chǎn)率及胎兒圍生期并發(fā)癥發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示雖然一定劑量的阿司匹林可降低尿蛋白、SOD、ET-1水平，但對改變臨床結(jié)局的益處尚未顯示。與既往研究認(rèn)為小劑量阿司匹林可預(yù)防中高危子癇前期的發(fā)生結(jié)果不同，考慮與人種、樣本量、入選標(biāo)準(zhǔn)等有關(guān)。綜上所述，阿司匹林50 mg/d 可減輕妊娠期高血壓患者24 h尿蛋白和ET-1水平，提高SOD水平，但是否改善母嬰分娩結(jié)局還有待進(jìn)一步研究。

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