高榕茂 湛曉勤

(四川省人民醫(yī)院城東病區(qū)重癥監(jiān)護室，四川 成都 610100)

機械通氣(MV)是指在呼吸機系統(tǒng)的輔助下維持氣道的通暢，改善患者氧供和二氧化碳潴留的一種治療方式〔1〕。MV治療顯著增加了呼吸衰竭患者的救治成功率，但其是一種有創(chuàng)治療，氣管插管對呼吸道黏膜的損傷破壞了呼吸道生理性防御功能，增加呼吸道定植菌及外源性細(xì)菌感染的概率，且改變了原呼吸道結(jié)構(gòu)，使下呼吸道與空氣直接接觸，失去了上呼吸道的濕化及非特異性免疫保護作用〔2〕；同時氣管插管妨礙患者吞咽活動，致使胃液反流增多，使微生物在咽部聚集并進入肺部，增加了感染機會，治療過程中易引發(fā)呼吸機相關(guān)性肺炎(VAP)。一旦發(fā)生，就會造成患者脫機困難、住院時間的延長和醫(yī)療費用的增加，甚至危及患者生命。據(jù)報道，VAP的發(fā)病率為9.4%～69.9%，病死率高達49.0%～70.0%〔3，4〕。臨床中，行MV的重癥監(jiān)護患者老年人較多，且多有復(fù)雜的基礎(chǔ)性疾病，這類患者機體自身抵抗較弱，使得出現(xiàn)VAP后致殘、致死率較高，臨床上診斷及治療此類疾病尚無特效的方法，因而及早發(fā)現(xiàn)VAP的跡象并及時干預(yù)是提高預(yù)后的關(guān)鍵〔5，6〕?；颊咴诓〕痰脑缙诳沙霈F(xiàn)系統(tǒng)性應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，這可為疾病的診療提供線索。VAP屬于感染性炎癥反應(yīng)，高遷移率族蛋白(HMG)B1是一種高度保守的核蛋白，也是一種炎癥介質(zhì)，廣泛分布于哺乳動物細(xì)胞。隨著其晚期促炎作用的發(fā)現(xiàn)，HMGB1成為近年來危重醫(yī)學(xué)研究的熱點之一，其被證實在VAP的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用〔7〕。白細(xì)胞介素(IL)-10及IL-8均為非特異性炎癥介質(zhì)，在感染及炎癥過程中可異常表達〔7，8〕。本研究分析老年VAP患者外周血炎癥介質(zhì)水平改變及HMGB1對患者死亡預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 2016年1～6月四川省人民醫(yī)院VAP患者96例，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲，經(jīng)臨床及影像學(xué)檢查明確診斷為VAP〔9，10〕，排除標(biāo)準(zhǔn)：行MV前即合并肺部感染；合并肺部原發(fā)性疾?。缓喜?yán)重代謝性疾?。缓喜?yán)重肝腎功能障礙；臨床資料缺失。依據(jù)患者明確診斷VAP 4 w內(nèi)是否死亡分為觀察組(死亡)41例，對照組(存活)45例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo) VAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)：MV 48 h后或拔除氣管插管后48 h內(nèi)，胸部X線檢查發(fā)現(xiàn)新發(fā)肺炎病灶，并同時具備以下條件中的2項：①體溫>38℃或<36℃；②血白細(xì)胞計數(shù)>10×109/L或<4×109/L；③氣管插管或痰中帶有膿性分泌物〔10〕。于患者獲得明確診斷24 h內(nèi)抽取外周血5 ml，檢測HMGB1、IL-10及IL-8水平。檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒購于R&D公司。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行t、χ2檢驗。診斷價值分析采用受試者工作特征曲線(ROC)，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組外周血炎癥指標(biāo)的比較 觀察組HMGB1及IL-8水平明顯高于對照組(P<0.01)。兩組外周血IL-10水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.2炎癥指標(biāo)對老年VAP患者死亡的預(yù)測診斷價值 以55.24 pg/ml為截點值，HMGB1預(yù)測老年VAP患者死亡的敏感性、特異性及曲線下面積高于IL-8。見表3，圖1。

2.3觀察組外周血炎癥指標(biāo)間相關(guān)性 外周血HMGB1水平與IL-8水平呈正相關(guān)(P<0.01)。見圖2。

表2 兩組外周血液指標(biāo)水平的比較

表3 炎癥指標(biāo)對老年VAP患者死亡的預(yù)測診斷

圖1 炎癥指標(biāo)對老年VAP患者病死的預(yù)測診斷

圖2 觀察組外周血炎癥指標(biāo)間相關(guān)性

3 討 論

VAP一旦發(fā)生可造成患者脫機困難，延長住院時間，增加治療費用，影響患者生命，VAP已經(jīng)成為威脅MV患者生命的主要問題，是導(dǎo)致重癥監(jiān)護病房患者死亡的主要原因之一，在臨床中較受重視〔11，12〕。老年患者機體各項生理功能均處于退化階段，抵抗病原微生物入侵的能力較低，加之使用呼吸機治療的患者多系有低蛋白血癥、長期應(yīng)用抗生素、留置鼻腸管等病史，是VAP的高危人群〔13〕；且老年患者由于全身器官衰弱，即使在積極治療好轉(zhuǎn)后，其各器官功能之間協(xié)調(diào)及恢復(fù)能力不強，使得老年人罹患VAP后致殘及病死率尤高〔14〕。VAP患者發(fā)病后在肺部病灶處會產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)并向外周血釋放〔15〕。患者外周血炎癥介質(zhì)水平的升高可出現(xiàn)在病程早期，甚至早于臨床癥狀的出現(xiàn)。

有研究分析新生兒VAP的病原及患者外周血中炎性介質(zhì)水平，將需呼吸機治療的252例患兒分為兩組，研究組為90例VAP患兒，對照組為162例未合并呼吸機相關(guān)性肺炎的患兒，動態(tài)觀察外周血中炎癥介質(zhì)在呼吸機治療前后的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)病原菌主要是耐藥性條件致病菌，以革蘭陰性桿菌為主(76.7%)。對照組隨著病情的好轉(zhuǎn)，血漿炎癥介質(zhì)水平逐漸降低，而研究組隨著VAP的發(fā)生炎癥介質(zhì)水平有不同程度的升高，隨著感染的控制，水平逐漸下降。說明致病菌主要是耐藥性條件致病菌，外周血炎癥介質(zhì)水平與VAP的發(fā)生及病情的進展密切相關(guān)，可成為VAP發(fā)生及病情進展的參考指標(biāo)〔16〕。還有研究探討了外周血炎癥介質(zhì)變化預(yù)測新生兒VAP發(fā)生和發(fā)展的意義。結(jié)果說明患兒血清炎癥介質(zhì)水平隨著VAP的發(fā)生而升高，可以作為監(jiān)測VAP發(fā)生與發(fā)展的指標(biāo)〔17〕。

HMGB1是存在于細(xì)胞內(nèi)外的一種蛋白類物質(zhì)，當(dāng)體內(nèi)細(xì)胞處于穩(wěn)態(tài)時，主要位于大多數(shù)細(xì)胞的胞核和胞質(zhì)內(nèi)，用于參與DNA的復(fù)制、調(diào)節(jié)細(xì)胞分化及基因表達等各類細(xì)胞生命活動，當(dāng)在體內(nèi)受到炎癥等趨化因子刺激時，機體會誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)分泌〔18〕。研究表明，HMGB1在胞外多種刺激因子的作用下，能夠從細(xì)胞核轉(zhuǎn)位到細(xì)胞質(zhì)，并進一步分泌到細(xì)胞外環(huán)境〔19〕。細(xì)胞外的HMGBl能夠通過與其相應(yīng)受體結(jié)合，通過激活胞內(nèi)多條信號途徑誘發(fā)機體的炎癥反應(yīng)。作為促炎因子在炎癥過程中具有潛在的中心作用，HMGB1能趨化誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞浸潤，且具有炎癥級聯(lián)放大作用，屬于晚期炎癥介質(zhì)，但存在于體內(nèi)的時間較長，對于感染后的監(jiān)測提供了可能〔7，8〕。HMGB1可以促進炎性細(xì)胞活化及刺激促炎因子的產(chǎn)生和分泌，內(nèi)毒素及多種炎性因子均可誘導(dǎo)HMGB1釋放介導(dǎo)炎性反應(yīng)。當(dāng)細(xì)胞壞死或受損時，HMGB1可由細(xì)胞核內(nèi)釋放至胞外，而近年研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1一旦分泌至細(xì)胞外，即可發(fā)揮致炎作用，其機制為釋放至胞外的HMGB1 刺激單核巨噬細(xì)胞使其黏附性增加，分泌更多的細(xì)胞因子和促炎介質(zhì)；而促炎因子又反過來促進HMGB1分泌，從而形成正反饋環(huán)，對維持后期炎性反應(yīng)起到重要作用〔20〕。IL-8是一種經(jīng)典的促炎介質(zhì)，主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，使中性粒細(xì)胞趨化、脫粒、釋放溶酶顆粒、促進T細(xì)胞趨化、游走、加強免疫反應(yīng)等，在炎癥反應(yīng)中的發(fā)生發(fā)展中起著十分重要的作用。在細(xì)菌感染、組織損傷過程中均可高表達，具有維持慢性炎癥狀態(tài)及急性炎癥級聯(lián)放大的作用〔21〕。IL-10在體內(nèi)的主要來源是單核巨噬細(xì)胞和T輔助細(xì)胞激活產(chǎn)生的內(nèi)源性抑炎因子，在炎癥反應(yīng)中表達，不僅可直接參與抗炎作用，還可以增強其他抗炎因子的釋放，如IL-1受體拮抗劑和溶解性腫瘤壞死因子(TNF)-α受體抑制機體炎癥過度反應(yīng)，協(xié)同調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)〔22〕。

本文提示HMGB1不僅對患者的預(yù)后具有預(yù)測診斷價值，且與IL-8這種經(jīng)典促炎介質(zhì)的水平正相關(guān)。本研究樣本量較少，且屬于單中心研究，所得結(jié)果尚需更多中心、大樣本量的研究加以驗證。對于此類炎性指標(biāo)是否能判斷VAP患者感染后病情嚴(yán)重程度，及預(yù)測多器官衰竭發(fā)生尚需進一步檢驗。

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