李龍飛 渠敬明 王祥軍 魏祥舉 徐繼磊 王元錦 鄭世營

(徐州市腫瘤醫(yī)院胸外科，江蘇 徐州 221005)

由于缺乏特異性癥狀，大多數(shù)肺癌患者在就診時已錯過最佳手術(shù)時機，無論是早期患者術(shù)后還是中晚期無手術(shù)指征的患者，化療均是常規(guī)的治療手段〔1～3〕。近年來，腫瘤標志物在肺癌診斷方面得到了廣泛應(yīng)用，但其在化療療效的判定方面是否具有意義尚無定論。 癌胚抗原(CEA)最初被認為是大腸癌的特異抗原，但隨后發(fā)現(xiàn)其在胃腸道腫瘤、乳腺癌、肺癌以及胰腺癌等腫瘤中也有檢出。CEA具有胚胎抗原特異性決定簇，本質(zhì)上是腺癌的一種標志物〔4〕。細胞角質(zhì)蛋白19的可溶性片段(CYFRA21-1)是一種可溶性酸性多肽，細胞角蛋白因腫瘤細胞死亡時激活蛋白酶而加速降解，導(dǎo)致其在血中含量顯著升高〔5〕。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)是神經(jīng)母細胞瘤的特異標志物，存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，在源于神經(jīng)外胚層和神經(jīng)內(nèi)分泌組織腫瘤患者的血清中，NSE濃度會升高，如小細胞肺癌(SCLC)和神經(jīng)母細胞瘤〔6〕。本研究檢測肺癌患者化療前后CEA、NSE和CYFRA21-1的表達變化，探討其在評估療效方面的臨床價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2010年1月至2014年1月徐州市腫瘤醫(yī)院收治的肺癌患者86例，入組標準：(1)經(jīng)病理學檢查確診；(2)為初治患者；(3)卡氏評分>70，接受2個周期以上化療。男57例，女29例；年齡48～75歲，平均(60.14±5.29)歲；其中鱗癌32例，腺癌38例，SCLC 16例。TNM分期：ⅢA期41例，ⅢB期20例，Ⅳ期25例。

1.2方法

1.2.1化療方案 非小細胞肺癌(NSCLC)患者接受長春新堿+順鉑(NP)或依托泊苷+順鉑(EP)方案化療，SCLC患者接受依托泊苷+順鉑(EP)方案化療，每個療程結(jié)束根據(jù)實體瘤療效評價標準(RECIST)評價臨床療效。NP方案化療：25 mg/m2長春新堿行靜脈滴注，d1、d8；75 mg/m2順鉑溶于500 ml生理鹽水靜脈滴注，d1～d4，28 d為1個治療周期，持續(xù)進行3個周期。EP方案化療：依托泊苷0.1 g/d靜脈滴注，d1～d5；順鉑治療方案同上。

1.2.2檢測方法 所有患者化療前1 d及化療療程結(jié)束后，清晨空腹取肘靜脈血3 ml，自然凝結(jié)30 min，3 500 r/min離心15 min分離血清后4℃保存待檢；采用瑞士Roche公司提供的CEA、NSE和CYFRA21-1電化學發(fā)光試劑盒，嚴格按試劑盒說明書，在Roche的E170型電化學發(fā)光儀上進行操作；質(zhì)控品采用原裝進口配套試劑，按試劑盒高、 低值質(zhì)控要求進行測定，室內(nèi)質(zhì)控、室間質(zhì)控結(jié)果均在規(guī)定范圍內(nèi)。正常參考值：CEA<5 μg/L，NSE<16.0 μg/L，CYFRA21-1<3.3 μg/L。若CEA，NSE及CYFRA21-1分別大于參考值時視為陽性。

1.3療效評價標準〔7〕客觀療效評價按RECIST分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)。CR：腫瘤標志物水平正常，靶病灶消失，同時無新病灶出現(xiàn)，并持續(xù)4 w；PR：靶病灶最大直徑之和減少超過30%，并至少維持4 w；SD：靶病灶最大直徑之和減少不及PR或增加不及PD；PD：出現(xiàn)新病灶或靶病灶最大直徑之和增加超過20%。CR+PR視為有效。

1.4統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，計量資料組間比較采用t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1不同組織類型肺癌化療前各指標陽性率和表達水平比較 CEA在腺癌中陽性表達率〔22例(57.89%)〕和表達水平顯著高于鱗癌〔8例(25.00%)〕和SCLC〔1例(6.25%)〕，NSE在SCLC中陽性表達率〔14例(87.50%)〕和表達水平顯著高于鱗癌〔11例(34.38%)〕和腺癌〔1例(2.63%)〕，CYFRA21-1在SCLC中陽性表達率〔1例(6.25%)〕和表達水平均明顯低于鱗癌〔13例(40.63%)〕和腺癌〔15例(39.47%)〕(P<0.05)。見表1。

2.2化療前后各指標表達水平變化 所有患者化療后各指標表達水平均較化療前顯著下降(P<0.05)，見表2。

2.3各指標水平與近期療效的關(guān)系 化療療程結(jié)束后評價臨床療效，CR 23例，其中腺癌9例，鱗癌8例，SCLC 6例；PR 47例，其中腺癌23例，鱗癌20例，SCLC 4例；SD 10例，其中腺癌4例，鱗癌1例，SCLC 5例；PD 6例，其中腺癌2例，鱗癌3例，SCLC 1例。所有組織分型患者中，化療后有效組(PR+CR)的腫瘤標志物表達水平均低于無效組(SD+PD)(P<0.05)。進一步分析不同組織分型中不同療效的患者，結(jié)果顯示腺癌有效組(PR+CR)化療后CEA、NSE水平顯著降低，鱗癌有效組化療后CEA、CYFRA21-1水平顯著降低(P<0.05)，SCLC有效組化療后NSE、CYFRA21-1水平顯著降低(P<0.05)，各有效組其余指標化療前后差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，不同組織類型患者無效組(SD+PD)各指標化療前后差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表1 各指標在不同組織類型中的表達水平

與鱗癌比較：1)P<0.05；與腺癌比較：2)P<0.05；與SCLC比較：3)P<0.05

表2 化療前后各指標表達水平變化

與化療前比較：1)P<0.05

表3 不同組織類型患者療效與各指標的關(guān)系

與SD+PD比較：1)P<0.05；與化療前比較：2)P<0.05

3 討 論

目前認為多數(shù)腫瘤在診斷時已經(jīng)是全身性疾病而不是單一的局部疾病，其潛在的轉(zhuǎn)移灶可能在治療前就已經(jīng)出現(xiàn)〔8〕。提高腫瘤的治療效果，很大程度上要依靠手術(shù)的綜合運用，并配合放療、化療等治療手段。在特定的階段合理地應(yīng)用外科手術(shù)和放療進行局部治療，并應(yīng)用化療進行全身治療，對原發(fā)腫瘤病灶的殺死或控制以及抑制全身轉(zhuǎn)移病灶，減少病灶的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)具有重要意義〔9〕。監(jiān)測腫瘤化療是否有效的一種非常有效的方法就是觀察化療前后腫瘤標志物的變化。腫瘤標志物由腫瘤組織產(chǎn)生，可分泌至血液中，在腫瘤篩查、診斷、療效評估和預(yù)后判斷等方面具有重要意義〔10〕。

由于不同病理類型的肺癌患者腫瘤標志物表達水平差異較大，因此臨床多采用聯(lián)合檢測提高診斷準確率，并幫助監(jiān)測病情變化。CEA是最常見的腫瘤標志物，首先從結(jié)腸癌組織中提取獲得，為腫瘤相關(guān)抗原，在預(yù)后評估方面具有重要作用；NSE是一種特異性存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞、正常神經(jīng)細胞和腫瘤細胞中的糖酵解酶，是SCLC的特異性標志物，在SCLC的診斷和療效判定方面具有重要價值；CYFRA21-1可在多種正常及癌組織上皮細胞表達，當細胞死亡時以溶解片段的形式釋放于血清中〔11〕。國外研究表明，CYFRA21-1對肺癌，尤其是NSCLC具有較大診斷價值〔12〕。黃冬云等〔13〕報道，相比于肺部良性疾病患者，肺癌患者血清CEA、NSE及CYFRA21-1表達水平較高，且在不同病理類型肺癌患者血清中各指標表達水平存在顯著差異，與本研究報道基本一致。本組所有患者均接受了不同周期的化療，化療結(jié)束后再次檢測各腫瘤標志物水平，結(jié)果表明均顯著下降，再次證實了各標志物在評估療效中的價值。陳從華等〔14〕研究表明，化療后腫瘤標志物表達水平下降越明顯的患者生存期越長，而化療后表達水平上升越明顯的患者生存期越短。本研究中化療前腫瘤標志物表達越高，其臨床療效可能越差，生存期可能越短。本研究結(jié)果再次證實腫瘤標志物的表達水平及變化規(guī)律對療效評估具有指導(dǎo)意義。

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