李游，伍瓊芳，田莉峰，蘇瓊

(江西省婦幼保健院輔助生殖中心，南昌 330006)

隨著二孩政策逐漸放開(kāi)，越來(lái)越多的高齡、有剖宮產(chǎn)史的不孕婦女選擇體外受精-胚胎移植(IVF-ET)助孕[1-2]。2003年我國(guó)原衛(wèi)生部發(fā)布的《人類(lèi)輔助生殖技術(shù)規(guī)范》第五條規(guī)定：每周期移植胚胎總數(shù)不得超過(guò)3個(gè)，其中35歲以下婦女第1次助孕周期移植胚胎數(shù)不得超過(guò)2個(gè)[3]。有剖宮產(chǎn)史的婦女移植2枚及2枚以上胚胎時(shí)，多胎妊娠率也隨臨床妊娠率的提高而增加。雙胎妊娠除增加早產(chǎn)、流產(chǎn)、低體重兒、妊娠合并癥等常見(jiàn)母嬰并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)外，有剖宮產(chǎn)史的婦女還容易發(fā)生瘢痕妊娠、兇險(xiǎn)性前置胎盤(pán)、子宮破裂、產(chǎn)后出血、產(chǎn)時(shí)子宮切除等風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重威脅母兒健康[4-5]，同時(shí)給社會(huì)和家庭帶來(lái)了許多倫理問(wèn)題。由此，經(jīng)本院倫理委員會(huì)通過(guò)，本中心自2016年1月開(kāi)始對(duì)有剖宮產(chǎn)史的不孕患者進(jìn)行倫理宣教，建議行單胚胎移植(SET)。本研究通過(guò)前瞻性隊(duì)列研究，探討SET應(yīng)用于剖宮產(chǎn)史女性IVF-ET治療的妊娠結(jié)局、母嬰并發(fā)癥及相關(guān)的倫理問(wèn)題等。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選擇2016年1～10月在我院行IVF-ET治療后有胚胎移植的剖宮產(chǎn)史女性，共入組患者206例。因?yàn)楸狙芯渴且豁?xiàng)開(kāi)放性的隊(duì)列研究，根據(jù)患者情況和患者夫妻充分溝通后由患者夫妻自行選擇移植胚胎個(gè)數(shù)，并在知情同意后簽署知情同意書(shū)。根據(jù)移植胚胎個(gè)數(shù)將患者分為SET組(A組，43例)，雙胚胎移植組(B組，163例)。入組患者納入標(biāo)準(zhǔn)如下：年齡20～42歲；不孕年限≥1年；體重指數(shù)(BMI)18～25 kg/m2；月經(jīng)周期規(guī)律(26～35 d)，有排卵；不育原因?yàn)榕枨?、輸卵管病變?或)男性不育；單次剖宮產(chǎn)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在與流產(chǎn)相關(guān)的染色體異常、反復(fù)自然流產(chǎn)、生殖系統(tǒng)畸形、生殖系統(tǒng)急性感染等；合并高泌乳素血癥、甲狀腺功能異常等內(nèi)分泌疾病；合并子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、多囊卵巢綜合征等；合并死胎、嬰兒畸形等不良孕產(chǎn)史。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

兩組患者又按照年齡(20～34歲、35～38歲、39～42歲)、是否為選擇性ET(非選擇性ET、選擇性ET)、是否為囊胚移植(囊胚移植、非囊胚移植)分為幾個(gè)亞組，比較各亞組之間的活產(chǎn)率。

二、研究方法

1. 促排卵方案：所有患者均采用早卵泡期超長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)，即月經(jīng)第2～3天使用GnRH-a(醋酸曲普瑞林，長(zhǎng)效達(dá)菲林，3.75 mg/支，博福-益福生制藥，法國(guó)；或醋酸亮丙瑞林，貝依，3.75 mg/支，上海麗珠制藥)3.75 mg肌肉注射降調(diào)節(jié)，28～30 d后行B超檢查并檢測(cè)血清卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)水平，當(dāng)FSH<5 U/L、LH<5 U/L、E2<183 pmol/L，竇卵泡直徑約4～6 mm時(shí)，開(kāi)始使用促性腺激素(Gn)。根據(jù)患者B超情況，血FSH、LH、E2水平及BMI選擇Gn首次啟動(dòng)劑量，根據(jù)陰道B超監(jiān)測(cè)到的卵泡發(fā)育情況以及性激素水平調(diào)整Gn用量，添加注射用重組黃體生成素α(r-LH，Luverus，75 U/支，Serono公司，瑞士)和/或尿促性腺激素(HMG，75 U/支，珠海麗珠集團(tuán))。性激素水平的測(cè)定均采用瑞士羅氏公司生產(chǎn)的化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑。

2. IVF-ET：根據(jù)患者本身竇卵泡情況，當(dāng)B超監(jiān)測(cè)下至少有3個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡平均直徑達(dá)18 mm以上，再結(jié)合血孕酮(P)、E2水平停用Gn，當(dāng)晚肌肉注射重組人絨毛膜促性腺激素(r-HCG，艾澤，250 μg/支，Serono公司，瑞士)。此時(shí)初次評(píng)估卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如果預(yù)計(jì)取卵數(shù)<15枚，E2<10 980 pmol/L，扳機(jī)時(shí)加用HCG(1 000 U/支，珠海麗珠集團(tuán))1 000～2 000 U。34～36 h后經(jīng)陰道B超引導(dǎo)下行穿刺取卵術(shù)。常規(guī)IVF或ICSI。實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)至取卵后第3天(D3)，和患者夫妻再次溝通移植胚胎個(gè)數(shù)并行ET，簽署知情同意書(shū)。為預(yù)防OHSS發(fā)生，部分患者胚胎繼續(xù)培養(yǎng)至D5、D6，行單囊胚移植。無(wú)胚胎移植的患者不納入研究；對(duì)于有多個(gè)胚胎移植的患者，選擇最優(yōu)胚移植。

3. 黃體支持及妊娠診斷：取卵當(dāng)日開(kāi)始給予黃體酮注射液(20 mg/支，浙江仙琚)80 mg肌肉注射至胚胎移植日，移植后口服地屈孕酮片(達(dá)芙通，10 mg/片，雅培，荷蘭)20 mg，另加用黃體酮注射液60 mg肌肉注射或黃體酮緩釋凝膠(雪諾同8%，90 mg/支，Serono公司，瑞士)1支。移植后12～14 d，抽取靜脈血檢測(cè)β-HCG水平，判斷是否妊娠，并于移植后30 d行陰道B超檢查，以觀(guān)察到孕囊且孕囊內(nèi)有胚芽、原始心管搏動(dòng)者為臨床妊娠。

有剖宮產(chǎn)史的患者移植后雙胎妊娠者均建議行減胎治療，并簽知情同意書(shū)。三胎或三胎以上妊娠者經(jīng)反復(fù)交待，均于懷孕后7～8周行早孕減胎治療。黃體支持至移植后兩個(gè)月，隨訪(fǎng)至胎兒分娩。

4. 觀(guān)測(cè)指標(biāo)：兩組患者的一般資料，包括年齡、不孕年限、BMI、Gn天數(shù)、Gn總量、HCG日E2、獲卵數(shù)。兩組的妊娠結(jié)局、分娩結(jié)局、孕期并發(fā)癥發(fā)生情況。妊娠結(jié)局包括著床率、臨床妊娠率、多胎率、宮外孕率、流產(chǎn)率和活產(chǎn)率(活產(chǎn)率=活產(chǎn)分娩次數(shù)/移植例數(shù))；分娩結(jié)局包括早產(chǎn)率、極低/低體重兒率、剖宮產(chǎn)率、出生缺陷胎率和巨大胎兒發(fā)生率；孕期并發(fā)癥包括妊娠期糖尿病(GDM)、妊娠期高血壓(PIH)、羊水量異常、胎膜早破、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征(ICP)等。巨大兒指胎兒出生體重達(dá)到或超過(guò)4 000 g；低體重兒指胎兒出生體重小于2 500 g；早產(chǎn)是指妊娠滿(mǎn)28周但不足37周分娩。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組一般情況比較

兩組患者的年齡、不孕年限、BMI、Gn天數(shù)、Gn總量、HCG日E2水平比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05)；A組獲卵數(shù)顯著高于B組(P<0.05)(表1)。

表1 兩組一般情況比較(-±s)

注：與B組比較，*P<0.05

二、兩組患者的妊娠結(jié)局比較

兩組著床率、臨床妊娠率、宮外孕率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率、早產(chǎn)率、極低/低體重兒率比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05)。兩組均無(wú)中重度OHSS發(fā)生。A組多胎率顯著低于B組(P<0.05)。兩組均無(wú)三胎發(fā)生，A組16例單胎分娩，1例單卵雙胎分娩，共出生18名嬰兒。B組有2例減胎，其中1例晚期流產(chǎn)；7例自然減滅；1例宮內(nèi)宮外同時(shí)妊娠；孕晚期因產(chǎn)檢發(fā)現(xiàn)胎兒畸形引產(chǎn)2例，分別為淋巴囊腫和腦積水；雙胎妊娠中有1例1名女?huà)霝闃O低體重兒出生后夭折；共有48例單胎分娩，19例雙胎分娩，共出生86名嬰兒。A組剖宮產(chǎn)率100.00%，B組剖宮產(chǎn)率為95.52%，兩組比較有顯著性差異(P<0.05)(表2)；B組中有3例自然分娩，均為單胎。兩組均無(wú)出生缺陷及巨大胎兒發(fā)生。孕婦并發(fā)癥中，A組GDM 1例，單胎；B組PIH 1例，GDM 2例，均為單胎；兩組均無(wú)其它并發(fā)癥發(fā)生。

表2 兩組妊娠結(jié)局比較(%)

注：與B組比較，*P<0.05

三、各亞組之間的活產(chǎn)率比較

按不同年齡分組中，A、B兩組各不同亞組之間活產(chǎn)率無(wú)顯著性差異(P>0.05)，但活產(chǎn)率均有隨年齡增加而降低的趨勢(shì)(表3)。A、B兩組中非選擇性ET和選擇性ET亞組間活產(chǎn)率比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)，但選擇性ET組有大于非選擇性ET組的趨勢(shì)，雖然并無(wú)顯著性差異(P>0.05)(表4)。A組中有12例行D5囊胚移植，6例行D6囊胚移植，囊胚移植亞組活產(chǎn)率為55.56%(10/18)，非囊胚移植亞組活產(chǎn)率28.00%(7/25)；B組未行D5、D6囊胚移植，非囊胚移植活產(chǎn)率41.10%(67/163)。

表3 各不同年齡亞組的活產(chǎn)率比較(%)

表4 選擇性ET和非選擇性ET亞組的活產(chǎn)率比較(%)

討 論

世界衛(wèi)生組織(WHO)對(duì)亞洲的母嬰健康調(diào)查結(jié)果顯示我國(guó)剖宮產(chǎn)率高達(dá)46.2%，其中無(wú)指征的剖宮產(chǎn)率占11.7%，位居世界第一[6]。剖宮產(chǎn)給IVF治療和再次妊娠帶來(lái)了很多風(fēng)險(xiǎn)，例如妊娠前子宮內(nèi)膜炎、宮腔積液、瘢痕子宮憩室；早期妊娠的瘢痕妊娠、切口妊娠、子宮穿孔；中晚期妊娠的胎盤(pán)粘連、胎盤(pán)植入、子宮破裂、兇險(xiǎn)性前置胎盤(pán)、大出血等[7-10]。剖宮產(chǎn)史患者移植兩枚或兩枚以上胚胎明顯增加了多胎妊娠率，給家庭和社會(huì)帶來(lái)了很多健康及倫理問(wèn)題。有研究顯示，剖宮產(chǎn)手術(shù)史可能降低IVF-ET患者的胚胎種植率和臨床妊娠率，增加胚胎移植難度[5]。對(duì)瘢痕子宮婦女應(yīng)嚴(yán)格控制移植胚胎數(shù)目，妊娠后加強(qiáng)孕期監(jiān)管。醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求人類(lèi)輔助生殖技術(shù)(ART)要安全、有效、合理，要保障個(gè)人、家庭以及后代的健康和利益，維護(hù)社會(huì)公益。ART治療真正意義的成功是獲得單胎足月活產(chǎn)兒。臨床上降低多胎妊娠的方法主要有兩種：一是施行減胎術(shù)，這屬于補(bǔ)救性措施，可能對(duì)母體產(chǎn)生生理創(chuàng)傷，存在胚胎浪費(fèi)；且操作本身有風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)生并發(fā)癥的可能，術(shù)后流產(chǎn)、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局發(fā)生率增加；患者及家屬容易有抗拒心理和術(shù)后的心理創(chuàng)傷；存在社會(huì)倫理問(wèn)題[11-12]。二是減少移植胚胎的數(shù)目，它是一種預(yù)防性措施，能有效克服減胎術(shù)的弊端[13]。

本研究共入組206例患者，僅有43例(20.87%)有剖宮產(chǎn)史的患者選擇SET，大部分患者出于對(duì)成功率的考慮，堅(jiān)決要求移植兩枚胚胎。獲卵的多少和移植胚胎個(gè)數(shù)以及OHSS的發(fā)生密切相關(guān)[14]。A組的獲卵數(shù)顯著高于B組(P<0.05)，認(rèn)為SET組可能出于預(yù)防OHSS發(fā)生而沒(méi)有選擇移植兩枚胚胎。ART中移植的胚胎數(shù)較多成為多胎妊娠的主要來(lái)源。SET是降低多胎妊娠率的有效策略[15-17]。本研究中，兩組活產(chǎn)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但A組多胎率(4.35%)顯著低于B組的27.37%(P<0.05)；A組剖宮產(chǎn)率(100.00%)顯著高于B組的95.52%(P<0.05)，B組中有3例自然分娩，均為單胎。既往一次子宮下段剖宮產(chǎn)史的婦女再次妊娠選擇陰道分娩總體是安全的[18]，但行IVF-ET治療后的試管嬰兒，無(wú)論是患者自身的原因，還是醫(yī)生和醫(yī)療機(jī)構(gòu)出于對(duì)子宮破裂的擔(dān)心等，造成剖宮產(chǎn)率居高不下[19-20]，這可能是A組剖宮產(chǎn)率反而高于B組的原因。而將兩組患者按年齡、是否為選擇性ET、是否為囊胚移植進(jìn)行亞組統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)兩組活產(chǎn)率都是隨年齡增加而降低；選擇性ET的活產(chǎn)率有高于非選擇組的趨勢(shì)，囊胚移植組活產(chǎn)率亦有高于非囊胚移植組的趨勢(shì)，但無(wú)顯著性差異(P>0.05)，與相關(guān)報(bào)道符合[21-23]，這可能與每組例數(shù)較少有關(guān)。提示在剖宮產(chǎn)史女性中，SET的活產(chǎn)率并不低于雙胚胎移植，且能明顯減少多胎妊娠的發(fā)生。

醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求我們要尊重患者夫婦的生育要求，本著有利于患者、保護(hù)后代和有利于社會(huì)公益的原則，對(duì)患者情況全面分析，與患者充分溝通，選擇性地行單卵裂期胚胎或單囊胚移植，有效減少多胎妊娠。從倫理學(xué)角度，我們要做好以下幾點(diǎn)：一是根據(jù)本科室情況和患者自身?xiàng)l件與夫妻充分溝通，如實(shí)介紹情況。如瘢痕子宮的影響、囊胚培養(yǎng)成功率、單胚胎(卵裂期或囊胚)移植成功率、多胎妊娠發(fā)生率及并發(fā)癥、多胎減胎風(fēng)險(xiǎn)及相關(guān)費(fèi)用等。二是一定要充分告知患者夫妻，選擇性單囊胚移植可以降低多胎妊娠率和減少OHSS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但是僅有40%～50%左右的卵裂期優(yōu)質(zhì)胚胎可發(fā)育到囊胚，如果完全進(jìn)行囊胚培養(yǎng)將有20%～40%的患者因沒(méi)有胚胎發(fā)育到囊胚而取消移植。所以，高齡、胚胎質(zhì)量差，既往IVF失敗的患者，不建議囊胚培養(yǎng)和移植。三是建立一個(gè)醫(yī)務(wù)人員人性化關(guān)懷與全社會(huì)倫理關(guān)懷并舉的寬容環(huán)境，尊重患者夫妻的選擇，以保護(hù)女性的生命安全權(quán)與生育健康權(quán)為優(yōu)先，優(yōu)生優(yōu)育，減少出生缺陷率，減輕家庭及社會(huì)的負(fù)擔(dān)。

綜上所述，剖宮產(chǎn)史女性行輔助生殖治療時(shí)，選擇SET并不降低活產(chǎn)率且能有效降低多胎率，更符合倫理學(xué)要求。

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