金瀟　周松　胡建敏　趙明

南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院器官移植中心，廣州市炎癥與免疫性疾病重點實驗室（廣州 510280）

終末期腎病為各種慢性腎疾病持續(xù)進展的共同結局，與透析相比，腎移植不僅為終末期患者提供了更好的生存機會，也能改善患者的生存質(zhì)量，是治療終末期腎病最有效的手段。在過去20年間，多種免疫抑制藥物的問世和免疫誘導方案的建立顯著改善了手術后的短期療效。然而，超過1年的長期移植物存活率仍然只有小幅增長［1］，許多因素，例如移植物質(zhì)量，缺血再灌注損傷，細胞和體液排斥反應，免疫抑制藥物的腎毒性，都可引起早期腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化（IF/TA），并影響長期療效。因此，需要一種方案，既能有效預防排斥反應的發(fā)生，同時可以保護腎功能和腎單位結構完整性。間充質(zhì)干細胞（MSC）在細胞和抗體介導的炎癥模型中的免疫調(diào)節(jié)特性突出表明了其在實體器官移植應用的潛力［2］。本文總結了近幾年的研究進展，就MSC在腎移植中的應用的具體方法以及可能的作用機制作一綜述，從這些實驗研究獲得的數(shù)據(jù)進一步了解MSC在腎移植應用的安全性，可行性和療效。

1　MSC的特性

MSC可以在體外和體內(nèi)分化成各種組織，包括骨骼、軟骨、脂肪等。此外，在不同誘導條件下，MSC可以轉(zhuǎn)分化多種具有不同譜系特征的組織細胞；大量研究表明，MSC具有低免疫原性及免疫調(diào)節(jié)功能。除了上述特性，當MSC表面的相應受體與來自損傷組織的信號分子相結合后，可以應答并遷移到受損組織［3］。這個過程稱為歸巢。其歸巢機制涉及幾種重要的相關因子［4］。如CXC趨化因子家族及 CD44［5?6］，遷徙開始時，MSC 首先黏附于血管內(nèi)皮細胞，在那里它們穿過內(nèi)皮并進入損傷的組織基底部［7］。目前關于上述因子的具體作用途徑及作用機制尚未完全了解。另外，有研究［8］發(fā)現(xiàn)，某些炎性因子如腫瘤壞死因子（TNF）和IL?1可使歸巢相關因子表達上調(diào)，這提示不同狀態(tài)下的炎癥反應可能影響MSC的歸巢以及治療效果。

2　間充質(zhì)干細胞應用于腎移植的方法

2.1間充質(zhì)干細胞種類的選擇MSC可于骨髓及以外的多個組織中分離培養(yǎng)，例如外周血，結締組織，脂肪組織，臍帶等。目前研究中常用的MSC包括骨髓MSC、臍帶MSC以及脂肪MSC等。最近，PELEKANOS小組的研究［9］比較了在相同條件下培養(yǎng)的成年骨髓來源，腎和心臟來源的MSC的免疫表型，基因表達，多能性和免疫抑制潛力。發(fā)現(xiàn)所有MSC均表達參與免疫調(diào)節(jié)，歸巢和組織修復，但是觀察到不同種類MSC基因表達和途徑有明顯差別，提示不同種類的MSC在功能上有特異性。因此，盡管從各種組織分離的MSC具有相似的特征，但探明不同來源的MSC功能上的差異，使未來研究不同類型疾病時可以選擇合適的MSC，以提高效率，仍是值得我們關注的問題之一。

2.2間充質(zhì)干細胞輸注方式及劑量目前MSC在器官移植患者中的輸注劑量、方式及時機尚未統(tǒng)一，目前大多數(shù)研究偏向于通過靜脈注射約（1.0 ～ 2.0）× 106/kg的劑量［10?12］；REINDERS的研究［13］入組了6例在移植術后4周或6個月時經(jīng)程序性活檢發(fā)現(xiàn)存在排斥反應或間質(zhì)纖維化/腎小管萎縮增加的患者，通過靜脈注射兩劑自體骨髓MSC，劑量為（1.0～2.0）×106/kg；間隔時間為1周，結果輸注耐受性良好，無嚴重不良事件報告，且在注射MSC的12周后發(fā)現(xiàn)有5例受試者監(jiān)測到單核淋巴細胞增殖能力的下降。提示移植接受者的自體MSC治療在臨床上是可行和安全的；PERICO的研究［14］選取了兩例腎移植術后的患者，在術后1周通過靜脈注射的方式輸注自體骨髓MSC，劑量為（1.7～2.0）×106/kg，通過穿刺活檢均未發(fā)現(xiàn)排斥反應發(fā)生，且臨床觀察患者移植功能穩(wěn)定。并發(fā)現(xiàn)MSC具有調(diào)節(jié)免疫功能。上述臨床實驗納入樣本量較少，且未設立標準對照組，隨訪時間不長，根據(jù)結果，注射MSC后未發(fā)生輸注后相關不良反應，提示靜脈注射MSC的短期安全性值得肯定，但其療效及應用后長期安全性仍不得而知。TAN等［12］的研究通過患者在術中和兩周后靜脈注射骨髓來源的自體MSC（1.0～2.0）×106/kg。并將患者隨機分為使用標準劑量CNI組及低劑量（80%標準劑量）CNI組，其中標準劑量組53例，低劑量組52例。并設立對照組59例使用巴利昔單抗，以評估在接受腎移植的ESRD患者中自體MSC注射與巴利昔單抗的療效?；颊?年隨訪表明，與應用巴利昔單抗相比，MSC治療可以更快恢復腎功能，有較低的急性排斥發(fā)生率和機會性感染率。所有患者移植功能均恢復良好。實驗結果提示，與常用的免疫誘導治療方案相比，MSC療效更好，而不良反應發(fā)生率較低，尤其是機會性感染風險，在隨訪期間，也沒有發(fā)現(xiàn)MSC影響腎臟成活的線索，這也證明其應用方式的安全性。并且，有研究［15］提示，MSC與CNI藥物有互補作用，可減少CNI藥物的用量，從而減少藥物腎毒性。

除了經(jīng)靜脈注射，由于腎移植手術過程中需行血管吻合，這也為直接經(jīng)腎動脈輸注MSC提供了絕佳的機會，陳正等［16］對比經(jīng)移植腎動脈輸注組和經(jīng)髂總靜脈輸注組兩組之間每頭豬移植腎及肺臟所含陽性細胞數(shù)（間充質(zhì)干細胞數(shù)），發(fā)現(xiàn)經(jīng)移植腎動脈途徑輸注，在移植腎的定植、分化的細胞數(shù)明顯高于經(jīng)髂總靜脈輸注途徑，同時他們?nèi)虢M10名受者，分別在術中、術后1周和術后1個月共3次輸注自體骨髓MSC。首次在術中經(jīng)移植腎動脈輸注，細胞數(shù)為5×106/kg；術后1周和1個月經(jīng)外周靜脈輸注，細胞數(shù)1×106/kg，并且使用較低初始劑量的FK506 0.04～0.05 mg/（kg·d），發(fā)現(xiàn)該輸注方式及劑量是安全，可行的，并且自體骨髓MSC聯(lián)合低劑量CNI能獲得理想的移植腎功能，在一定程度上誘導移植免疫耐受。徐璐等［17］通過移植過程中經(jīng)移植腎動脈以輸血器輸注自體骨髓MSC，劑量為5×106個；移植過程中、移植后3個月內(nèi)密切觀察可能發(fā)生的并發(fā)癥及移植腎功能恢復情況。發(fā)現(xiàn)3例患者骨髓MSC輸注過程順利，移植腎血流良好，無不良事件報告，未發(fā)生移植腎排斥反應，移植腎功能恢復順利。以上結果說明經(jīng)移植腎動脈輸注骨髓MSC具有臨床可操作性。筆者認為，相比于靜脈注射，經(jīng)腎動脈注射為單次注射，可精準的將更多的MSC輸注入移植腎內(nèi)，使之歸巢到移植腎內(nèi)的MSC數(shù)量更多，但只能在術中輸注，術后如需再次輸注，目前仍采用靜脈輸注。另外，也有學者認為直接經(jīng)移植腎動脈注射會增加血管栓塞的風險，上述研究樣本量偏小，系統(tǒng)偏差影響較大，這也提示我們需要更大規(guī)模的動物和臨床實驗，來驗證其輸注后不良反應，摸索出適合劑量，從而建立安全的治療方案。

總之，目前關于MSC在腎移植手術患者的輸注方式和有效劑量仍未有一個公認的標準，根據(jù)目前已發(fā)表的相關研究結果顯示，106量級在腎移植術后患者的應用中其安全性已被證實，是目前大多數(shù)研究傾向的初始注射劑量，輸注方式和次數(shù)則仍無定論。關于MSC腎移植手術患者的輸注方式和有效劑量，需要更大規(guī)模的隨機對照實驗去進一步探索。

2.3MSC的預處理發(fā)生損傷的組織往往處于大量炎性因子聚集，營養(yǎng)不足的缺氧以及氧化應激環(huán)境，在注射MSC后，由于它們的歸巢特性，使得其暴露于上述環(huán)境中，導致MSC治療療效受到影響甚至引起MSC的早期死亡。預處理MSC似乎是一種新的措施，通過增強MSC的歸巢，抗氧化凋亡等能力，以達到加強其療效的目的。目前常用的預處理方法包括體外缺氧處理、添加生物活性因子共培養(yǎng)、遺傳基因修飾等。ZHANG等［18］建立AKI大鼠模型注射缺氧處理后MSC，發(fā)現(xiàn)與對照組常氧處理的MSC相比，缺氧預處理的MSC顯著增加缺血性腎組織中的血管密度，細胞凋亡和組織學損傷也均有明顯改善。此外，接受MSC的動物血清中肌酐和BUN降低，特別是缺氧預處理組，體外證明其旁分泌作用也顯著增強。由此其得出結論缺氧可以通過抗凋亡作用，清除ROS和促進血管生成來增強MSC的功效。此外，經(jīng)缺氧預處理的大鼠骨髓MSC（BM?MSC）顯著增加 HIF?1α和 CXCR4的表達，并使得MSC歸巢能力得到提升［19-20］。與對照組相比，預處理MSC在腎缺血模型中表現(xiàn)出更活躍的歸巢特性和更長的保留時間。XINARIS等用胰島素生長因子1（IGF?1）預處理小鼠BM?MSC，發(fā)現(xiàn)預處理MSC歸巢能力顯著增加。相反，諸如膠質(zhì)細胞衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）和TNF?α的預處理沒有增強MSC的歸巢。而接受IGF?1預處理的MSC的小鼠管狀上皮細胞壞死及管狀組織結構變化也較輕。CAI等［21-22］使用阿托伐他汀預處理MSC后經(jīng)靜脈注射到缺血性AKI小鼠模型體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)預處理的MSC顯著降低了損傷后血清肌酐和血尿素氮水平，此外，與其他組相比，預處理MSC組的腎小管細胞凋亡被抑制。由此他們認為阿托伐他丁預處理顯著改善氧化應激，抑制炎癥反應，增加MSC的生存能力。必須指出的是，目前實驗還處于動物實驗的階段。其具體機制還不甚明了，需要進一步的研究，包括更多的臨床試驗，以實現(xiàn)MSC的常規(guī)應用作為治療腎損傷的新模式。

經(jīng)過基因修改的MSC可以誘導加強某些蛋白質(zhì)的分泌，參與細胞歸巢，增殖和存活。核因子紅細胞相關因子2（Nrf2）可以調(diào)節(jié)活化抗氧化酶，在抗氧化應激當中有著不可替代的作用。MOHAMMADZADEH?VARDIN 等［23］通過重組腺病毒將表達Nrf2的基因在重組在MSC中，并將重組MSC植入AKI大鼠模型。發(fā)現(xiàn)重組MSC可以改善肌酐和尿素水平，改善AKI大鼠的腎功能。病理也提示腎小管損傷改善。由此他們認為重組MSC可通過表達抗氧化因子達到更好的治療效果，另外，通過特定基因重組后的MSC可以增加脂質(zhì)運載蛋白2等的分泌［24］，減輕氧化應激反應，減少細胞凋亡。通過修飾MSC自身基因，增強包括基質(zhì)細胞衍生因子?1（SDF?1）及其細胞受體CXCR4 的合成，則可顯著提高MSC的歸巢效率，從而有效改善腎功能［25］。其他的還包括胰島素樣生長因子（IGF?1）［26］，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等［27］，通過基因修飾的MSC增加上述物質(zhì)的合成，從而強化其抗氧化，抗炎，抗凋亡和歸巢能力。由此看來，由于移植腎早期微環(huán)境差，注射后MSCs的有效性降低，在缺氧或生物活性分子條件下體外培養(yǎng)MSCs，通過基因工程方法增強細胞保護因子的MSC可以為改善歸巢后MSC的有效性，筆者認為，雖然目前絕大多數(shù)實驗均處在動物實驗階段，需要更多的臨床實驗，來驗證其有效性。另外，其潛在風險同樣值得重視，尤其是基因編輯后的潛在腫瘤風險增加，但在注射前提高MSC的質(zhì)量，不失是MSC治療的一種創(chuàng)新策略，值得進一步研究。

3　MSC應用于腎移植可能的相關機制

關于MSC的應用于腎移植的潛力來自于幾種性質(zhì)，包括其能夠分化為各種細胞譜系的能力；分泌促進移植腎組織修復和增殖再生的可溶性因子，以及調(diào)節(jié)免疫應答的能力，目前研究大多認為MSC歸巢到受損組織后其旁分泌效應對組織修復起到至關重要的作用，MSC與周圍環(huán)境相互作用的關鍵涉及到其釋放的數(shù)十種對局部細胞產(chǎn)生深遠影響的活性生物因子，這些釋放的因子可以防止周圍細胞凋亡并刺激其增殖，從而促進損傷組織的再生。進一步的證據(jù)顯示，輸注的MSC一旦歸巢到損傷的組織部位，與缺氧，炎性細胞因子，內(nèi)毒素等互相作用，這些因素反過來刺激MSC分泌幾種促進組織修復的相關因子，其中VEGF是較為重要的一種，VEGF是一種同源二聚體糖蛋白，它能增加微血管與小靜脈血管的通透性。并促進血管內(nèi)皮細胞的增殖，這些都與腎小管的再生有關。而肝細胞生長因子是目前已知生物活性最廣泛的生長因子之一，其能刺激多種上皮和內(nèi)皮細胞進行有絲分裂、運動以及促進腎小管形態(tài)發(fā)生，在組織器官損傷修復、形態(tài)發(fā)生過程中可發(fā)揮重要作用。FRANQUESA等［28］通過建立大鼠移植腎腎病模型，分為實驗組合對照組；實驗組注射MSC；發(fā)現(xiàn)與對照組相比，實驗組的12及24周后的病理標本提示較少的間質(zhì)纖維化和小管萎縮；他們認為MSC可以通過減少組織損傷的因素，減少移植腎纖維化。并且認為其機制主要為減輕炎癥反應，增加抗炎因子的表達，而不是單純的通過分化增殖替代受損組織。另外，有研究報道MSC可清除氧自由基，減少氧化應激降低器官損傷的嚴重程度。這一觀點，即MSC釋放的活性因子可以防止活性氧（ROS）的積累或增強清除活性，這種機制在體外實驗中也已證明［29］。而ROS則是公認的引起細胞功能障礙和凋亡的因素之一。

除了旁分泌機制，MSC應用于腎移植另一個不可忽視的作用，就是其免疫調(diào)節(jié)作用。正如之前所述，間充質(zhì)干細胞具有低免疫原性，不表達主要組織相容性復合體（MHC）Ⅱ類或共刺激分子。體外和體內(nèi)研究都報道了MSC與廣泛的免疫細胞相互作用，并顯示出抑制T細胞，B細胞，樹突狀細胞，巨噬細胞和自然殺傷細胞過度反應的能力［30］；調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）是一種具有免疫抑制活性的CD4+T細胞亞群，它們可以通過細胞?細胞直接接觸及分泌細胞因子抑制效應T細胞的增殖。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，MSC可促進體內(nèi)Treg的增殖和活化［31］。并保持Tregs抑制自身反應性效應T細胞反應的能力。MSC還可以抑制Th1的功能，而Th1刺激IFN?γ的產(chǎn)生是移植腎體液性排斥發(fā)生機制的重要通路之一。然而，對于上述觀點，科學界仍有爭論，最近的研究認為，MSC的免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)不僅僅是負調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，更具體地，MSC的免疫特性主要與所處環(huán)境有關，在炎癥環(huán)境中其可負調(diào)節(jié)免疫應答，減輕炎癥水平，在炎性因子水平過低時則釋放促炎因子刺激免疫系統(tǒng)。

公民身后捐獻已成為我國腎移植的首要供腎來源，但其缺血時間長，排斥和功能恢復延遲（DGF）發(fā)生率高，目前大多研究表明MSC具有旁分泌各種活性因子幫助組織修復、抗纖維化以及免疫調(diào)節(jié)功能，正基于此，研究者們認為其可應用于減少移植術后排斥反應的發(fā)生以及DGF發(fā)生率，減少機會性感染風險。MSC的這些特性，為改善腎功能、提高移植腎長期存活率提供了新的思路。

4　展望

最近的研究結果似乎均表明了MSC輸注具有良好的安全性和耐受性，有著廣闊的應用前景，但在MSC可以大規(guī)模應用于臨床前，仍有許多工作要做。供體異質(zhì)性，離體擴增，免疫原性和冷凍保存等問題亟待解決，自體干細胞移植和異體干細胞移植之爭仍然存在，自體MSC無倫理學問題，可減少感染及可能存在的潛在排斥反應風險，但需預先制備，時效性較差；異體MSC具有良好的時效性，與現(xiàn)有的異體輸注血制品類似，在應用前可經(jīng)過嚴格的篩查和檢測以保證其安全性和MSC活性，更加適合臨床使用，但其潛在感染和腫瘤發(fā)生可能同樣值得關注，而MSC與常規(guī)免疫抑制藥物的聯(lián)用也是研究的重要方向，科學家們正在研究MSC聯(lián)用現(xiàn)有常用免疫抑制藥物，評估其安全性并探索可行治療方案，旨在減少常規(guī)免疫抑制藥物的用量而達到接近耐受甚至免疫耐受狀態(tài)，從而減少甚至消除藥物的腎毒性。到目前為止，MSC應用于腎移植患者其短期療效及安全性，可行性值得肯定，但其對移植物長期存活率以及潛在風險仍需進一步大規(guī)模臨床實驗進一步探索。預處理或遺傳修飾可能會增強MSC的能力［32-33］。這也提示，增強的MSC可能成為現(xiàn)有治療領域的重要工具，通過增強MSC的能力，從而擴寬邊緣供腎的使用標準，降低器官棄用率。

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