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        信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3在認知功能障礙中的研究進展

        2018-03-19 15:42:09王金徐平
        實用醫(yī)學(xué)雜志 2018年10期
        關(guān)鍵詞:瘦素星形認知障礙

        王金 徐平

        遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(貴州遵義 563000)

        認知能力(記憶、語言、執(zhí)行、計算和理解判斷等)是大腦皮層高級功能的反應(yīng),當(dāng)認知功能中的一項或多項受損時則被診斷為認知功能障礙。任何導(dǎo)致大腦皮層結(jié)構(gòu)、功能異常的因素均可導(dǎo)致認知功能障礙,因而認知功能障礙的發(fā)生是一個多因素參與的復(fù)雜過程。信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)在大腦中含量豐富,易被各種因素激活,參與細胞的生長、增殖、分化和凋亡,在多種認知功能障礙的疾病中高表達、易激活,可以通過調(diào)控星形膠質(zhì)細胞、參與神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)突觸可塑性、參與瘦素調(diào)節(jié)記憶等多種方式改善認知障礙。故本文對STAT3在認知功能障礙中的研究進展作綜述如下,為以后認知功能障礙的預(yù)防及治療提供一個新的視角。

        1 STAT3

        1.1 STAT3概述STAT3是信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)蛋白家族中最古老也最活躍的成員,它在機體內(nèi)廣泛表達,可以被多種因素所激活,參與慢性炎癥、氧化應(yīng)激等生物學(xué)效應(yīng)、參與細胞的凋亡及增殖以及參與組織的修復(fù)和再生,并且它在不同的組織和細胞中所執(zhí)行的功能不同,因而在不同的疾病或內(nèi)環(huán)境中所起的作用也不同[1]。

        1.2 STAT3的生物學(xué)特征及結(jié)構(gòu)功能STAT3的編碼基因定位于人類第12號染色體上,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的由同一基因編碼的 STAT3有 3種亞型,分別為 STAT3α、STAT3β、STAT3γ。STAT3的DNA全長 4 815 bp,由750~800個氨基酸組成,分子量為89~90 kD。STAT3有6個功能區(qū):(1)N端的氨基酸保守序列(1~137位)參與DNA的結(jié)合;(2)螺旋區(qū)(137~320位),近年來研究認為其150~163位氨基酸缺失可導(dǎo)致STAT3不能入核;(3)DNA結(jié)合區(qū)(320~494位),STAT3形成同源或異源二聚體后在DNA結(jié)合區(qū)與SIE序列結(jié)合;(4)連接區(qū)(494~583位);(5)SH2結(jié)構(gòu)域(583~688位),與吸引細胞表面受體及STAT3蛋白的自身二聚化相關(guān);(6)C端(689~770位),C端是轉(zhuǎn)錄激活區(qū),與轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)。

        1.3 STAT3的激活途徑STAT3存在于胞漿內(nèi),可以被多種因素(細胞因子、生長因子、粒細胞集落刺激因子等)激活,然后轉(zhuǎn)移到細胞核內(nèi)與目的基因結(jié)合,調(diào)節(jié)基因表達而發(fā)揮功能。STAT3常見的激活途徑有JAK/STAT途徑、Ras/MAPK途徑、非受體酪氨酸激酶途徑。其最經(jīng)典的激活途徑為JAK/STAT途徑,其激活過程主要分為以下幾步:(1)配體(細胞因子、生長因子等)與細胞膜上的受體結(jié)合,引起受體分子二聚化;(2)二聚化的受體激活JAK激酶使JAK激酶磷酸化;(3)激活的JAK激酶引起STAT3磷酸化。STAT3有酪氨酸、絲氨酸、半胱氨酸等多個磷酸化位點,其中最重要的是酪氨酸705位點,它是STAT3活化所必須的[2],最新的研究認為絲氨酸727位點抑制其下游信號的傳導(dǎo)[3],并且半胱氨酸259位點的磷酸化也是抑制STAT3通路的[4];(4)磷酸化的 STAT3形成二聚體進入細胞核內(nèi),與目的基因的啟動子區(qū)域結(jié)合,誘導(dǎo)基因的表達。

        2 STAT3與認知功能障礙相關(guān)性

        首先,STAT3在大腦內(nèi)含量豐富,尤其是在與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的海馬區(qū)域。STAT3在神經(jīng)元突起尤其是在突觸后位置大量存在,而突觸是信息相互傳遞的關(guān)鍵部位。其次,STAT3在認知功能障礙疾病中高表達、易激活,參與疾病的病理生理過程,在疾病過程中保護神經(jīng)細胞。例如,有研究發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease,AD)中STAT3和P-STAT3在轉(zhuǎn)基因型AD小鼠的基地前腦、海馬和小腦中高表達,并可能參與了AD的病理過程[5];創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)可伴發(fā)認知障礙,BARRETT等[6]研究發(fā)現(xiàn)在TBI中STAT3大量激活,IL-10通過STAT3介導(dǎo)抑制巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞NOX2活性而增強抗炎反應(yīng)從而對神經(jīng)細胞起到保護作用;在新生兒缺血缺氧性腦病中,阻斷STAT3信號通路可以減少炎性因子的表達而減弱神經(jīng)炎癥反應(yīng),從而保護受損的腦細胞[7]。最重要的是,認知功能障礙的發(fā)生是一個多因素參與的復(fù)雜過程,而STAT3在認知障礙疾病中能被多種因素激活,通過多種途徑參與認知功能的調(diào)節(jié)。

        3 STAT3通過多種方式和途徑參與認知功能障礙調(diào)節(jié)

        3.1 STAT3調(diào)節(jié)突觸可塑性突觸在一定條件下通過調(diào)整其形態(tài)而改變功能的能力稱為突觸可塑性,它在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育成熟和學(xué)習(xí)記憶等生理過程中起著至關(guān)重要作用。海馬長時程增強是學(xué)習(xí)記憶的分子基礎(chǔ),而海馬長時程增強與突觸可塑性關(guān)系密切。STAT3信號通路參與調(diào)控NMDA受體介導(dǎo)的長時程抑制,因此STAT3與突觸可塑性密切相關(guān)。TYZACK等[8]在成年小鼠腦中發(fā)現(xiàn),STAT3信號通路激活后,通過調(diào)控下游血小板反應(yīng)蛋白而修復(fù)興奮性突觸功能,從而調(diào)控突觸可塑性。此外,在突觸可塑性調(diào)控方面,STAT3還可以通過non-nuclear完成[9]。

        3.2 STAT3參與神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)各種神經(jīng)遞質(zhì)的正常進行與大腦的功能狀態(tài)密切相關(guān)。其中的膽堿能遞質(zhì),如乙酰膽堿(Ach)是一種與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)[10-11],大腦皮層和海馬Ach的減少與認知能力下降有關(guān)[12]。抑制STAT3信號通路可以影響Ach細胞含量[13];阻斷STAT3信號通路可以影響Ach的靜態(tài)修復(fù)作用[14]。另一種神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺在腦中含量升高可導(dǎo)致認知功能異常[15],研究[16]發(fā)現(xiàn),使STAT3功能喪失后可以減少中腦邊緣多巴胺的溢出并抑制多巴胺的功能。GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì),靈長類動物正常的學(xué)習(xí)記憶功能與前額葉皮層GABA能傳遞有關(guān),GABA釋放過多或過少都會損傷記憶功能[17],而研究發(fā)現(xiàn)JAK/STAT3信號通路可以改變GABA(A)R亞基的表達[18]。

        3.3 STAT3調(diào)控星形膠質(zhì)細胞分化和增生目前研究認為星形膠質(zhì)細胞參與學(xué)習(xí)記憶,大鼠在學(xué)習(xí)記憶的過程中海馬星形膠質(zhì)細胞的數(shù)量和突起密度增加[19]。多種疾病的認知功能障礙的發(fā)生都被認為與星形膠質(zhì)細胞有關(guān)。腦缺血缺氧疾病可導(dǎo)致認知功能障礙,在腦缺血缺氧后海馬神經(jīng)元死亡、神經(jīng)膠質(zhì)細胞增生,神經(jīng)膠質(zhì)細胞分泌載脂蛋白(LCN2)引起海馬損傷和認知功能障礙[20];2型糖尿病患者認知功能下降的發(fā)展被認為與神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞的代謝失衡有關(guān)[21];抑制星形膠質(zhì)細胞的激活可顯著延緩癲癇持續(xù)狀態(tài)所致的認知障礙的發(fā)生[22]。而在大腦的發(fā)育過程中星形膠質(zhì)細胞的分化形成是通過STAT3通路調(diào)控的[23]。有研究者發(fā)現(xiàn)在STAT3基因敲除小鼠中,選擇性的敲除STAT3可以顯著減少星形膠質(zhì)細胞增生[24],這表明STAT3是廣泛觸發(fā)星形膠質(zhì)細胞增生的信號通路,故STAT3可以通過調(diào)控星形膠質(zhì)細胞分化和增殖而改善認知障礙。

        3.4 STAT3與miRNA負反饋調(diào)節(jié)而改善認知障礙miRNA在記憶力減退的去卵巢小鼠的海馬和皮質(zhì)中異常增生,而STAT3及P-STAT3減少,有研究顯示miRNA負反饋調(diào)節(jié)STAT3,抑制miRNA后STAT3蛋白水平升高,進而去卵巢小鼠的認知功能有所改善[25],而miRNA可通過STAT3抑制IL-6的產(chǎn)生來調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥的免疫應(yīng)答[26]。故miRNA可與STAT3負反饋調(diào)節(jié)改善認知障礙,并可能是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥的免疫應(yīng)答保護神經(jīng)細胞完整性而發(fā)揮改善認知障礙的作用。

        3.5 STAT3參與瘦素對認知功能的調(diào)節(jié)有研究發(fā)現(xiàn)在多種認知功能障礙疾病中均存在瘦素水平的變化:缺氧可導(dǎo)致認知功能障礙[27],而在慢性間歇性缺氧大鼠中發(fā)現(xiàn)瘦素水平升高[28];老年糖尿病有輕度認知功能障礙(MCI)的患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)瘦素含量升高[29]。一般認為,瘦素含量與認知障礙程度之間成反比[30],即瘦素含量越高,認知障礙程度越輕。目前的研究認為瘦素對于認知功能的影響存在以下幾種方式。首先,瘦素可通過影響海馬體積、改變海馬微結(jié)構(gòu)而影響認知功能[29]。在對AD的研究中發(fā)現(xiàn)瘦素可以防止Aβ異常沉積影響海馬突觸功能和神經(jīng)元存活而調(diào)節(jié)認知功能[31]。在對瘦素的深入研究中發(fā)現(xiàn)它可以誘導(dǎo)STAT3磷酸化[32],而如前所訴STAT3可以調(diào)控突觸可塑性,瘦素對認知功能的影響也是通過調(diào)節(jié)突觸功能實現(xiàn)的,故瘦素極有可能誘導(dǎo)STAT3磷酸化調(diào)節(jié)突觸功能實現(xiàn)對認知功能的調(diào)節(jié)。其次,瘦素通過調(diào)節(jié)神經(jīng)肽實現(xiàn)對認知能力的改善。瘦素可以促進神經(jīng)肽的表達,而神經(jīng)肽Y(NPY)在參與學(xué)習(xí)記憶的腦區(qū)內(nèi)高度表達,調(diào)節(jié)嚙齒類動物的認知能力,NPY可以激活Y1受體達到增強記憶的作用[33],NPY對記憶能力的調(diào)節(jié)是通過STAT3信號通路實現(xiàn)的[34],而如前所訴瘦素可誘導(dǎo)STAT3活化,并且研究發(fā)現(xiàn)瘦素與STAT3之間還存在反饋調(diào)節(jié)作用[35-36],因此瘦素可通過影響STAT3信號通路對神經(jīng)肽進行調(diào)控進而實現(xiàn)對認知功能的調(diào)節(jié)。再次,瘦素還可以通過STAT3信號通路影響神經(jīng)干細胞向星形膠質(zhì)細胞的分化[32],而星形膠質(zhì)細胞參與了學(xué)習(xí)記憶等認知過程。

        綜上所述,認知功能障礙的發(fā)生是一個多因素參與的復(fù)雜過程,而STAT3可在多種因素導(dǎo)致的認知功能障礙疾病中被激活,通過多種途徑調(diào)節(jié)改善認知功能。在將來,通過更深入的研究,也許它將成為治療各種因素所致各類型認知障礙的共同靶點,為認知功能障礙的治療提供新的思路及方法。

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