王金 徐平

遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（貴州遵義 563000）

認知能力（記憶、語言、執(zhí)行、計算和理解判斷等）是大腦皮層高級功能的反應(yīng)，當(dāng)認知功能中的一項或多項受損時則被診斷為認知功能障礙。任何導(dǎo)致大腦皮層結(jié)構(gòu)、功能異常的因素均可導(dǎo)致認知功能障礙，因而認知功能障礙的發(fā)生是一個多因素參與的復(fù)雜過程。信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）在大腦中含量豐富，易被各種因素激活，參與細胞的生長、增殖、分化和凋亡，在多種認知功能障礙的疾病中高表達、易激活，可以通過調(diào)控星形膠質(zhì)細胞、參與神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)突觸可塑性、參與瘦素調(diào)節(jié)記憶等多種方式改善認知障礙。故本文對STAT3在認知功能障礙中的研究進展作綜述如下，為以后認知功能障礙的預(yù)防及治療提供一個新的視角。

1 STAT3

1.1 STAT3概述STAT3是信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）蛋白家族中最古老也最活躍的成員，它在機體內(nèi)廣泛表達，可以被多種因素所激活，參與慢性炎癥、氧化應(yīng)激等生物學(xué)效應(yīng)、參與細胞的凋亡及增殖以及參與組織的修復(fù)和再生，并且它在不同的組織和細胞中所執(zhí)行的功能不同，因而在不同的疾病或內(nèi)環(huán)境中所起的作用也不同［1］。

1.2 STAT3的生物學(xué)特征及結(jié)構(gòu)功能STAT3的編碼基因定位于人類第12號染色體上，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的由同一基因編碼的 STAT3有 3種亞型，分別為 STAT3α、STAT3β、STAT3γ。STAT3的DNA全長 4 815 bp，由750～800個氨基酸組成，分子量為89～90 kD。STAT3有6個功能區(qū)：（1）N端的氨基酸保守序列（1～137位）參與DNA的結(jié)合；（2）螺旋區(qū)（137～320位），近年來研究認為其150～163位氨基酸缺失可導(dǎo)致STAT3不能入核；（3）DNA結(jié)合區(qū)（320～494位），STAT3形成同源或異源二聚體后在DNA結(jié)合區(qū)與SIE序列結(jié)合；（4）連接區(qū)（494～583位）；（5）SH2結(jié)構(gòu)域（583～688位），與吸引細胞表面受體及STAT3蛋白的自身二聚化相關(guān)；（6）C端（689～770位），C端是轉(zhuǎn)錄激活區(qū)，與轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)。

1.3 STAT3的激活途徑STAT3存在于胞漿內(nèi)，可以被多種因素（細胞因子、生長因子、粒細胞集落刺激因子等）激活，然后轉(zhuǎn)移到細胞核內(nèi)與目的基因結(jié)合，調(diào)節(jié)基因表達而發(fā)揮功能。STAT3常見的激活途徑有JAK/STAT途徑、Ras/MAPK途徑、非受體酪氨酸激酶途徑。其最經(jīng)典的激活途徑為JAK/STAT途徑，其激活過程主要分為以下幾步：（1）配體（細胞因子、生長因子等）與細胞膜上的受體結(jié)合，引起受體分子二聚化；（2）二聚化的受體激活JAK激酶使JAK激酶磷酸化；（3）激活的JAK激酶引起STAT3磷酸化。STAT3有酪氨酸、絲氨酸、半胱氨酸等多個磷酸化位點，其中最重要的是酪氨酸705位點，它是STAT3活化所必須的［2］，最新的研究認為絲氨酸727位點抑制其下游信號的傳導(dǎo)［3］，并且半胱氨酸259位點的磷酸化也是抑制STAT3通路的［4］；（4）磷酸化的 STAT3形成二聚體進入細胞核內(nèi)，與目的基因的啟動子區(qū)域結(jié)合，誘導(dǎo)基因的表達。

2 STAT3與認知功能障礙相關(guān)性

首先，STAT3在大腦內(nèi)含量豐富，尤其是在與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的海馬區(qū)域。STAT3在神經(jīng)元突起尤其是在突觸后位置大量存在，而突觸是信息相互傳遞的關(guān)鍵部位。其次，STAT3在認知功能障礙疾病中高表達、易激活，參與疾病的病理生理過程，在疾病過程中保護神經(jīng)細胞。例如，有研究發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）中STAT3和P-STAT3在轉(zhuǎn)基因型AD小鼠的基地前腦、海馬和小腦中高表達，并可能參與了AD的病理過程［5］；創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）可伴發(fā)認知障礙，BARRETT等［6］研究發(fā)現(xiàn)在TBI中STAT3大量激活，IL-10通過STAT3介導(dǎo)抑制巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞NOX2活性而增強抗炎反應(yīng)從而對神經(jīng)細胞起到保護作用；在新生兒缺血缺氧性腦病中，阻斷STAT3信號通路可以減少炎性因子的表達而減弱神經(jīng)炎癥反應(yīng)，從而保護受損的腦細胞［7］。最重要的是，認知功能障礙的發(fā)生是一個多因素參與的復(fù)雜過程，而STAT3在認知障礙疾病中能被多種因素激活，通過多種途徑參與認知功能的調(diào)節(jié)。

3 STAT3通過多種方式和途徑參與認知功能障礙調(diào)節(jié)

3.1 STAT3調(diào)節(jié)突觸可塑性突觸在一定條件下通過調(diào)整其形態(tài)而改變功能的能力稱為突觸可塑性，它在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育成熟和學(xué)習(xí)記憶等生理過程中起著至關(guān)重要作用。海馬長時程增強是學(xué)習(xí)記憶的分子基礎(chǔ)，而海馬長時程增強與突觸可塑性關(guān)系密切。STAT3信號通路參與調(diào)控NMDA受體介導(dǎo)的長時程抑制，因此STAT3與突觸可塑性密切相關(guān)。TYZACK等［8］在成年小鼠腦中發(fā)現(xiàn)，STAT3信號通路激活后，通過調(diào)控下游血小板反應(yīng)蛋白而修復(fù)興奮性突觸功能，從而調(diào)控突觸可塑性。此外，在突觸可塑性調(diào)控方面，STAT3還可以通過non-nuclear完成［9］。

3.2 STAT3參與神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)各種神經(jīng)遞質(zhì)的正常進行與大腦的功能狀態(tài)密切相關(guān)。其中的膽堿能遞質(zhì)，如乙酰膽堿（Ach）是一種與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)［10-11］，大腦皮層和海馬Ach的減少與認知能力下降有關(guān)［12］。抑制STAT3信號通路可以影響Ach細胞含量［13］；阻斷STAT3信號通路可以影響Ach的靜態(tài)修復(fù)作用［14］。另一種神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺在腦中含量升高可導(dǎo)致認知功能異常［15］，研究［16］發(fā)現(xiàn)，使STAT3功能喪失后可以減少中腦邊緣多巴胺的溢出并抑制多巴胺的功能。GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，靈長類動物正常的學(xué)習(xí)記憶功能與前額葉皮層GABA能傳遞有關(guān)，GABA釋放過多或過少都會損傷記憶功能［17］，而研究發(fā)現(xiàn)JAK/STAT3信號通路可以改變GABA（A）R亞基的表達［18］。

3.3 STAT3調(diào)控星形膠質(zhì)細胞分化和增生目前研究認為星形膠質(zhì)細胞參與學(xué)習(xí)記憶，大鼠在學(xué)習(xí)記憶的過程中海馬星形膠質(zhì)細胞的數(shù)量和突起密度增加［19］。多種疾病的認知功能障礙的發(fā)生都被認為與星形膠質(zhì)細胞有關(guān)。腦缺血缺氧疾病可導(dǎo)致認知功能障礙，在腦缺血缺氧后海馬神經(jīng)元死亡、神經(jīng)膠質(zhì)細胞增生，神經(jīng)膠質(zhì)細胞分泌載脂蛋白（LCN2）引起海馬損傷和認知功能障礙［20］；2型糖尿病患者認知功能下降的發(fā)展被認為與神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞的代謝失衡有關(guān)［21］；抑制星形膠質(zhì)細胞的激活可顯著延緩癲癇持續(xù)狀態(tài)所致的認知障礙的發(fā)生［22］。而在大腦的發(fā)育過程中星形膠質(zhì)細胞的分化形成是通過STAT3通路調(diào)控的［23］。有研究者發(fā)現(xiàn)在STAT3基因敲除小鼠中，選擇性的敲除STAT3可以顯著減少星形膠質(zhì)細胞增生［24］，這表明STAT3是廣泛觸發(fā)星形膠質(zhì)細胞增生的信號通路，故STAT3可以通過調(diào)控星形膠質(zhì)細胞分化和增殖而改善認知障礙。

3.4 STAT3與miRNA負反饋調(diào)節(jié)而改善認知障礙miRNA在記憶力減退的去卵巢小鼠的海馬和皮質(zhì)中異常增生，而STAT3及P-STAT3減少，有研究顯示miRNA負反饋調(diào)節(jié)STAT3，抑制miRNA后STAT3蛋白水平升高，進而去卵巢小鼠的認知功能有所改善［25］，而miRNA可通過STAT3抑制IL-6的產(chǎn)生來調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥的免疫應(yīng)答［26］。故miRNA可與STAT3負反饋調(diào)節(jié)改善認知障礙，并可能是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥的免疫應(yīng)答保護神經(jīng)細胞完整性而發(fā)揮改善認知障礙的作用。

3.5 STAT3參與瘦素對認知功能的調(diào)節(jié)有研究發(fā)現(xiàn)在多種認知功能障礙疾病中均存在瘦素水平的變化：缺氧可導(dǎo)致認知功能障礙［27］，而在慢性間歇性缺氧大鼠中發(fā)現(xiàn)瘦素水平升高［28］；老年糖尿病有輕度認知功能障礙（MCI）的患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)瘦素含量升高［29］。一般認為，瘦素含量與認知障礙程度之間成反比［30］，即瘦素含量越高，認知障礙程度越輕。目前的研究認為瘦素對于認知功能的影響存在以下幾種方式。首先，瘦素可通過影響海馬體積、改變海馬微結(jié)構(gòu)而影響認知功能［29］。在對AD的研究中發(fā)現(xiàn)瘦素可以防止Aβ異常沉積影響海馬突觸功能和神經(jīng)元存活而調(diào)節(jié)認知功能［31］。在對瘦素的深入研究中發(fā)現(xiàn)它可以誘導(dǎo)STAT3磷酸化［32］，而如前所訴STAT3可以調(diào)控突觸可塑性，瘦素對認知功能的影響也是通過調(diào)節(jié)突觸功能實現(xiàn)的，故瘦素極有可能誘導(dǎo)STAT3磷酸化調(diào)節(jié)突觸功能實現(xiàn)對認知功能的調(diào)節(jié)。其次，瘦素通過調(diào)節(jié)神經(jīng)肽實現(xiàn)對認知能力的改善。瘦素可以促進神經(jīng)肽的表達，而神經(jīng)肽Y（NPY）在參與學(xué)習(xí)記憶的腦區(qū)內(nèi)高度表達，調(diào)節(jié)嚙齒類動物的認知能力，NPY可以激活Y1受體達到增強記憶的作用［33］，NPY對記憶能力的調(diào)節(jié)是通過STAT3信號通路實現(xiàn)的［34］，而如前所訴瘦素可誘導(dǎo)STAT3活化，并且研究發(fā)現(xiàn)瘦素與STAT3之間還存在反饋調(diào)節(jié)作用［35-36］，因此瘦素可通過影響STAT3信號通路對神經(jīng)肽進行調(diào)控進而實現(xiàn)對認知功能的調(diào)節(jié)。再次，瘦素還可以通過STAT3信號通路影響神經(jīng)干細胞向星形膠質(zhì)細胞的分化［32］，而星形膠質(zhì)細胞參與了學(xué)習(xí)記憶等認知過程。

綜上所述，認知功能障礙的發(fā)生是一個多因素參與的復(fù)雜過程，而STAT3可在多種因素導(dǎo)致的認知功能障礙疾病中被激活，通過多種途徑調(diào)節(jié)改善認知功能。在將來，通過更深入的研究，也許它將成為治療各種因素所致各類型認知障礙的共同靶點，為認知功能障礙的治療提供新的思路及方法。

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