曾愈程 康穎 劉芳 胡鵬舉 劉紅光

1南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院乳腺甲狀腺外科（湖南衡陽(yáng)421001）；2南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科學(xué)教研室（湖南衡陽(yáng) 421001）

新輔助化療（neoadjuvantchemotherapy，NAC）又稱術(shù)前化療（preoperative chemotherapy），是相對(duì)輔助化療而言，在手術(shù)前的全身性的細(xì)胞毒性藥物治療。乳腺癌新輔助化療在乳腺癌綜合治療中作用顯著。大多數(shù)乳腺癌患者能從新輔助化療中獲益，總體有效率為60%～90%，但有10%～35%的患者并不能從新輔助化療中獲益［1］，甚至在化療期間疾病進(jìn)展。因此，早期篩選出對(duì)新輔助化療敏感人群以及對(duì)療效的準(zhǔn)確評(píng)估非常重要。怎樣在新輔助化療期間準(zhǔn)確評(píng)價(jià)化療療效及短期預(yù)測(cè)療效成為關(guān)鍵性問(wèn)題。有效的新輔助化療療效是否能預(yù)測(cè)患者長(zhǎng)期生存也極具爭(zhēng)議，本文將對(duì)乳腺癌新輔助化療療效評(píng)價(jià)方法、以及評(píng)價(jià)乳腺癌預(yù)后因素進(jìn)行綜述。

1 評(píng)估新輔助化療療效的方法

1.1 B超乳腺癌新輔助化療后早期評(píng)估其療效，對(duì)進(jìn)一步制定治療措施、提高術(shù)后生存率、改善預(yù)后有積極作用。常規(guī)超聲可發(fā)現(xiàn)乳腺癌化療前、后腫塊的變化，對(duì)評(píng)估新輔助化療療效提供重要參考信息。超聲造影技術(shù)可充分顯示腫瘤血管的優(yōu)點(diǎn)，并通過(guò)造影劑微氣泡的氣-液界面可增強(qiáng)血流多普勒信號(hào)，反映造影劑在腫瘤病灶的動(dòng)態(tài)分布及灌注，從而直接反映腫瘤大小、形態(tài)及腫瘤內(nèi)部的壞死液化區(qū)［2］。與二維超聲比較，超聲造影在乳腺癌新輔助化療療效評(píng)價(jià)中是一定優(yōu)勢(shì)，超聲造影可直接反映微循環(huán)下腫瘤的大小、形態(tài)，對(duì)腫瘤內(nèi)部的液化壞死區(qū)較敏感，通過(guò)判斷是否存在充盈缺損以及充盈缺損的面積，可評(píng)估化療效果或指導(dǎo)臨床制定治療方案。

1.2 MRI新輔助化療療效的評(píng)估也可以采用動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI技術(shù)（DCE-MRI）、磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像技術(shù)（diffusion weighted imaging，DWI）、磁共振灌注成像技術(shù)（perfusion weighted imaging，PWI）和磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy imaging，MRSI）等功能成 像技術(shù)。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI檢查可提供腫瘤的血流動(dòng)力學(xué)變化信息，能較好地觀察乳腺腫瘤的治療反應(yīng)［3］。實(shí)體惡性腫瘤新輔助化療有效，則在組織病理學(xué)上的表現(xiàn)為癌細(xì)胞發(fā)生崩解壞死、病理血管閉塞消退，病變血供減少，定量評(píng)價(jià)腫瘤的血流灌注情況［4］。定量動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振可用來(lái)評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效，并且可做到定量，使評(píng)估結(jié)果更為客觀真實(shí)。TUDORICA等［5］提出應(yīng)用DCE-MRI預(yù)測(cè)新輔助化療后病理反應(yīng)。一個(gè)系統(tǒng)性回顧的Meta分析［6］關(guān)于預(yù)測(cè)評(píng)估新輔助化療后達(dá)到pCR方面的文章進(jìn)行分析，表明MRI具有特異性。FATAYERH等［7］對(duì)166例接受新輔助治療的患者利用MRI進(jìn)行監(jiān)測(cè)治療情況的臨床研究表明，MRI預(yù)測(cè)新輔助化療后是否達(dá)到pCR的準(zhǔn)確率達(dá)到93.1%，是具有極高敏感度的，尤其對(duì)于三陰性乳腺癌以及HR（+）/HER-2（+）和高組織學(xué)分級(jí)的乳腺癌患者其具有極高的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度。

1.3 鉬靶乳腺鉬靶技術(shù)從19世紀(jì)60年代便得到了迅速的發(fā)展，且廣泛應(yīng)用于臨床，成為了人們最為熟悉的乳腺影像學(xué)技術(shù)。鉬靶X線技術(shù)不僅檢查費(fèi)用低廉，能被廣大患者接受，同時(shí)，其操作也十分簡(jiǎn)便。鉬靶技術(shù)的敏感性相對(duì)較高，基本上不受主觀因素影響，有研究表明，鉬靶在乳腺癌微小鈣化的檢查上敏感性達(dá)到 96%［8］。KEUNE等［9］通過(guò)對(duì)比鉬靶X線評(píng)估的乳腺癌新輔助化療后殘留病灶與組織病理學(xué)進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)兩者符合率低，僅為31.7%；從而認(rèn)為X線不能很好地分辨化療后的腫瘤殘留部分。盡管乳腺X線鉬靶可清晰顯示乳腺癌病灶范圍，但具有一定的放射性，不適宜頻繁檢查，適用于乳腺癌的篩查，并且鉬靶對(duì)多中心性乳腺癌的判斷不夠準(zhǔn)確；而且中國(guó)女性乳房體積普遍偏小，若腫塊還靠近胸壁，則腫塊無(wú)法進(jìn)入透視范圍，容易有遺漏。因此，應(yīng)用于評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效的價(jià)值并不理想。

2 預(yù)測(cè)新輔助化療療效的指標(biāo)

2.1 Ki-67Ki-67是一種與細(xì)胞有絲分裂有關(guān)的增殖細(xì)胞核抗原，可全面反映細(xì)胞群體增殖活性的因子［10］。研究表明Ki-67陽(yáng)性表達(dá)能反映出乳腺癌增殖活躍程度，對(duì)評(píng)價(jià)乳腺癌的發(fā)展、轉(zhuǎn)移、預(yù)后有重要參考價(jià)值。Ki-67作為一個(gè)新輔助化療療效預(yù)測(cè)指標(biāo)仍具爭(zhēng)議［11］，Ki-67高表達(dá)與Ki-67低表達(dá)相比并沒(méi)有獲得更多的pCR［12］，但OHNO等［13］發(fā)現(xiàn) Ki-67高表達(dá)組（＞10%）較 Ki-67低表達(dá)組（≤10%）的pCR率顯著增高。Ki-67高表達(dá)的患者對(duì)化療更敏感［14］，但其高表達(dá)為預(yù)后不良的因素之一［15-16］。Ki-67具體的高低表達(dá)的分割點(diǎn)的共識(shí)尚未確定［17］。

2.2 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）近年來(lái)，免疫治療已經(jīng)成功應(yīng)用于臨床，對(duì)腫瘤宿主免疫反應(yīng)的評(píng)估正成為免疫治療的重要部分。TILs是乳腺癌的一個(gè)重要的免疫生物標(biāo)志物，其臨床意義不斷增加，研究結(jié)果顯示，在三陰性及HER-2過(guò)表達(dá)型乳腺癌中，TILs的富集提示良好pCR率及預(yù)后，NeoALTTO表明TILs（比例）＞5%的患者，不論其化療方案如何，其pCR率都高于低比例者。然而，在Lumina型乳腺癌并未表現(xiàn)出同樣的結(jié)果［18］。TILs正成為侵襲性乳腺癌（IBC）組織病理評(píng)估的一個(gè)重要組成部分，但2017年的圣加倫共識(shí)并沒(méi)有將TILs作為三陰性或HER-2過(guò)表達(dá)型早期乳腺癌的預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)［19］。

2.3 分子分型2013年舉行的St.Gallen國(guó)際乳腺癌研討共識(shí)根據(jù)免疫組化將乳腺癌分為不同分子類型。ER、PR、HER-2、Ki-67的乳腺癌分子分型對(duì)乳腺癌的綜合治療有重要的指導(dǎo)作用。不同分子亞型乳腺癌的預(yù)后有顯著差異。而且還助于預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)［20］。EORTC10994/BIG 1-00［21］顯示，乳腺癌亞型不同，其 pCR 顯著不同，說(shuō)明不同分子亞型對(duì)新輔助化療的療效反應(yīng)不同，ER陽(yáng)性患者行新輔助化療很難獲得pCR，而HER-2過(guò)表達(dá)和三陰性乳腺癌患者通過(guò)新輔助化療可獲得更佳的pCR，并有希望最終轉(zhuǎn)為生存獲益［22］。

2.4 基因譜將特定的基因譜作為預(yù)測(cè)新輔助化療療效指標(biāo)的研究已經(jīng)逐漸增多，今年來(lái)發(fā)現(xiàn)了很多有意義的可預(yù)測(cè)乳腺癌新輔助化療療效的數(shù)據(jù)：23基因表達(dá)譜［23］、70基因表達(dá)譜［24］以及18基因表達(dá)譜［25］等。然而能預(yù)測(cè)新輔助化療療效指標(biāo)的基因譜至今沒(méi)有金標(biāo)準(zhǔn)?；驒z測(cè)費(fèi)用高，國(guó)內(nèi)基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，成為基因檢測(cè)難以在臨床上廣泛推廣的重要原因。但將特定的基因譜作為預(yù)測(cè)新輔助化療療效的表現(xiàn)出了良好的前景。

3 評(píng)價(jià)乳腺癌預(yù)后的方法

新的乳腺癌新輔助化療療效評(píng)估方法手段及預(yù)后指標(biāo)不斷實(shí)踐于臨床，醫(yī)學(xué)工作者對(duì)乳腺癌的發(fā)展、轉(zhuǎn)移、預(yù)后有了更充分的判斷，并指導(dǎo)科學(xué)的臨床個(gè)體化治療。腫瘤分期、病理類型及分級(jí)是作為乳腺癌傳統(tǒng)有效可行的預(yù)后評(píng)估手段，乳腺癌的分子分型及病理完全緩解有助于提高對(duì)預(yù)后的估計(jì)，然而仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)它們具有獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值。病理完全緩解（pathological complete response，pCR）pCR的定義尚未定論，但目前被較為廣泛接受的定義是化療后乳腺原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移的區(qū)域淋巴結(jié)均未再發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤證據(jù)。新輔助化療中pCR已成為最重要的化療反應(yīng)的量化指標(biāo)，是改善患者總生存治療方案的一個(gè)早期信號(hào)，并有望替代DFS和OS［26-28］。研究發(fā)現(xiàn)pCR與遠(yuǎn)期生存獲益顯著相關(guān)，但研究結(jié)果并不支持pCR作為無(wú)事件生存期（event-freesurvival，EFS）和OS改善的替代性終點(diǎn)［29］，提示EFS和OS的獲益證據(jù)仍需驗(yàn)證。

4 提高新輔助化療療效策略

新輔助未達(dá)到pCR患者輔助加用卡培他濱強(qiáng)化治療將改善患者預(yù)后。GEPARTRIO根據(jù)新輔助化療的反應(yīng)進(jìn)行化療方案的調(diào)整，有助于改善患者的DFS和OS，這對(duì)于指導(dǎo)新輔助化療的臨床應(yīng)用具有重要的意義［30］。EBCTCG薈萃分析顯示出，無(wú)論任何分子分型的患者，在劑量密集型化療中療效及預(yù)后都存在相當(dāng)大的獲益，但在臨床中不能肯定所有的患者都適合這一治療方式。標(biāo)準(zhǔn)的曲妥珠單抗治療中加入拉帕替尼的雙靶向治療方案在NeoALTTO試驗(yàn)中pCR率獲得了顯著的改善，術(shù)前雙靶治療方案使更多的患者腫瘤縮?。?1］。

5 療效與預(yù)后的爭(zhēng)議

LUANGDILOK等［32］研究發(fā)現(xiàn)達(dá)到pCR的患者5年DFS、OS明顯高于未達(dá)到pCR 的患者。KONG 等［33］證實(shí)pCR是RFS、DFS及OS的預(yù)后指標(biāo)，獲得pCR的新輔助化療患者往往有較好的臨床結(jié)果。pCR作為預(yù)測(cè)長(zhǎng)期臨床受益的替代終點(diǎn)，如疾病的存活率和整體存活率（OS）得到認(rèn)可［34-35］，CTNeoBC［29］分析證實(shí)乳腺癌患者接受新輔助化療后達(dá)到pCR較未達(dá)pCR者可獲得更長(zhǎng)的生存獲益，雖然pCR與遠(yuǎn)期生存獲益顯著相關(guān)，但研究結(jié)果并不支持pCR作為無(wú)事件生存期（event-freesurvival，EFS）和OS改善的替代性終點(diǎn)，提示EFS和OS的獲益證據(jù)仍需驗(yàn)證。即使患者達(dá)pCR也仍有一定的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。而且在新輔助化療后，pCR率的增加在臨床上對(duì)局部治療的決策也有顯著的影響［36］。目前研究對(duì)新輔助化療療效及預(yù)后，以及達(dá)pCR后復(fù)發(fā)的影響因素仍存在頗多爭(zhēng)議，有待更多大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

6 展望

在臨床工作中，基于獲得pCR與顯著的長(zhǎng)期獲益的相關(guān)性，預(yù)測(cè)新輔助化療的療效顯得尤為重要［37］，基于療效指導(dǎo)新輔助治療已然成為當(dāng)下熱點(diǎn)，若沒(méi)有達(dá)到pCR的趨勢(shì)，或可及時(shí)更改有效化療方案，使之療效接近甚至達(dá)到pCR。充分發(fā)揮新輔助化療的現(xiàn)有及潛在優(yōu)勢(shì)：早期判斷出是否可達(dá)pCR趨勢(shì)患者，并盡可能使分子分型差、高危因素多的不可達(dá)pCR乳腺癌患者也能提高新輔助化療療效，甚至最后也能達(dá)到pCR。

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