王 佳，單群群，祁 健

Rexed把貓脊髓的灰質(zhì)劃分為一系列平行的板層結(jié)構(gòu)，人們用這一結(jié)構(gòu)對(duì)其他種屬?gòu)V泛進(jìn)行研究［1］。Ⅰ層對(duì)應(yīng)于邊緣層，Ⅱ?qū)訉?duì)應(yīng)于膠狀質(zhì)，而剩下的脊髓后角包括4個(gè)板層，即Ⅲ～Ⅵ層［2］。最近人們致力于對(duì)Ⅰ～Ⅲ層的解剖環(huán)路進(jìn)行了研究，特別是P物質(zhì)作用于NK1R陽(yáng)性神經(jīng)元的環(huán)路［3］。因此，筆者對(duì)最近關(guān)于NK1R陽(yáng)性的投射神經(jīng)元以及其突觸關(guān)系的研究做一概述。

1　初級(jí)傳入

脊髓后角在疼痛傳遞中是突觸整合的第一站，初級(jí)傳入的纖維主要終止于后角，在這里傷害性傳入纖維和脊髓的投射神經(jīng)元發(fā)生突觸聯(lián)系［4］。根據(jù)纖維的大小和感覺(jué)的模型，它們有序地分布在后角。大多數(shù)的初級(jí)傳入具有有髓鞘的Aδ纖維和無(wú)髓鞘的C纖維，是傷害性感受器，主要終止于Ⅰ層和Ⅱ?qū)樱?，5］。 一些 Aδ 纖維成樹(shù)枝狀分布在Ⅱ～Ⅲ層的邊緣［5］。大多數(shù)的Aβ表皮傳入是低閾值的機(jī)械性感受器。一些神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)可以作為初級(jí)傳入的標(biāo)記［6］，在小鼠大多數(shù)的肽能傳入纖維包含降鈣素基因相關(guān)蛋白（CGRP）［7］，許多肽能的軀體傳入纖維包含P物質(zhì)并且它們都是傷害性感受器［8］。含有P物質(zhì)的傳入纖維，包括A和C纖維主要終止于Ⅰ層和Ⅱ?qū)拥耐鈧?cè)部，一些C纖維含有生長(zhǎng)抑素終止于Ⅱ?qū)拥耐鈧?cè)部［9］。大約一半的C纖維不含有肽類物質(zhì)，主要分布在Ⅱ?qū)拥膬?nèi)側(cè)部，但是大多數(shù)能夠與異凝集素 B4 結(jié)合［10］。

所有的含有P物質(zhì)的初級(jí)傳入是傷害性感受器，而含有生長(zhǎng)抑素和非肽能的C纖維的作用還不是很清楚。大多數(shù)的肽能纖維終末形成簡(jiǎn)單的突觸結(jié)構(gòu)，而非肽能的C纖維主要是構(gòu)成突觸小球［11］。

2　脊髓后角淺層的NK1R陽(yáng)性投射神經(jīng)元

在脊髓后角Ⅰ層和Ⅲ～Ⅵ層存在著投射神經(jīng)元，它們投射到大腦的不同區(qū)域，包括丘腦，導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)，孤束核，延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等區(qū)域，這些神經(jīng)元大多數(shù)都是對(duì)側(cè)投射［9］。

P物質(zhì)作用于NK1R，NK1R分布于脊髓后角特定的神經(jīng)元［12］。NK1R在80%的Ⅰ層神經(jīng)元表達(dá)，這些神經(jīng)元主要投射到丘腦，導(dǎo)水管灰質(zhì)等上位腦區(qū)域［9］。NK1R陽(yáng)性神經(jīng)元對(duì)傷害性刺激具有反應(yīng)。在貓的脊髓，傷害性刺激可引起P物質(zhì)作用于所有脊髓后角神經(jīng)元發(fā)生興奮，在大鼠大多數(shù)的Ⅰ層NK1R陽(yáng)性神經(jīng)元受到急性傷害性刺激時(shí)表現(xiàn)出受體內(nèi)化和c-fos的表達(dá)。在脊髓后角淺層NK1R陽(yáng)性神經(jīng)元在痛覺(jué)增敏發(fā)生中起著重要的作用［13］。另外，Ⅰ層NK1R陽(yáng)性神經(jīng)元參與腦干環(huán)路慢性痛的建立［14］。

在Ⅲ和Ⅳ層含有分散的大神經(jīng)元，這些神經(jīng)元表達(dá)NK1R陽(yáng)性，它們的樹(shù)突呈樹(shù)枝狀分布在表層［15］。研究表明，它們是投射神經(jīng)元，發(fā)出纖維到延髓腹外側(cè)區(qū)、海馬、導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)［9］。這些神經(jīng)元在疼痛機(jī)制中起著重要的作用，因?yàn)樗鼈儗儆诩顾枨鹉X束。

研究表明，大多數(shù)投射神經(jīng)元的激活不但依靠初級(jí)傳入，而且受到一系列興奮性和抑制性中間神經(jīng)元的控制以及下行的疼痛系統(tǒng)的調(diào)控［16］。在脊髓后角，NK1R陽(yáng)性投射神經(jīng)元將傷害性疼痛信號(hào)傳向上位腦。最近還發(fā)現(xiàn)在Ⅰ層和Ⅲ層的NK1R陽(yáng)性神經(jīng)元不僅把疼痛信息傳遞到高位腦，而且在脊髓水平調(diào)整抑制性和興奮性神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)［17］。

NK1R是七次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體，當(dāng)NK1R受到刺激時(shí)，激活磷脂酶C，磷脂酶C催化磷脂酰肌醇二磷酸鹽（酯）生成肌醇三磷酸和二?；视停鼈円来闻d奮 Ca2+和蛋白激酶 C［18］。從而引起表達(dá)NK1R陽(yáng)性神經(jīng)元的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。

3　纖維傳入與NK1受體陽(yáng)性神經(jīng)元的關(guān)系

在Ⅲ層和 Ⅳ層的NK1R陽(yáng)性神經(jīng)元接受大量含有P物質(zhì)的初級(jí)傳入纖維，并且這些聯(lián)系是單突觸的聯(lián)系［19］。這些神經(jīng)元胞體存在于Ⅲ層和 Ⅳ層，而樹(shù)突廣泛的分布在后角淺層，所以含有P物質(zhì)的初級(jí)傳入終末不但與Ⅰ層和Ⅱ?qū)油鈧?cè)部的樹(shù)突形成大量的接觸，而且和Ⅱ?qū)觾?nèi)側(cè)部以及Ⅲ層的樹(shù)突形成大量的突觸［20，21］。但是研究發(fā)現(xiàn)，在Ⅲ層和Ⅳ層它們與有髓鞘的神經(jīng)纖維很少有突觸聯(lián)系，并且在Ⅱ?qū)雍猩L(zhǎng)抑素和非肽能的C纖維也很少與這些神經(jīng)元發(fā)生突觸聯(lián)系［22，23］。 在機(jī)械、熱、化學(xué)等有害刺激下，Ⅲ層和 Ⅳ層的NK1R陽(yáng)性神經(jīng)元表現(xiàn)出受體內(nèi)陷和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶磷酸化［24］。

在Ⅰ層NK1R陽(yáng)性的樹(shù)突和含有P物質(zhì)的軸突發(fā)生突觸聯(lián)系，同時(shí)發(fā)現(xiàn)Ⅰ層NK1R陽(yáng)性的神經(jīng)元和同時(shí)含有P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)蛋白的軸突發(fā)生突觸聯(lián)系。

在脊髓后角存在大量抑制性的中間神經(jīng)元，這些神經(jīng)元以GABA，Gly，神經(jīng)肽Y為遞質(zhì)，大多數(shù)的抑制性神經(jīng)元在突觸前末梢同時(shí)含有GABA和Gly，它們可能發(fā)出纖維作用于NK1R陽(yáng)性神經(jīng)元，參與痛覺(jué)信息的傳遞和調(diào)控［7，25-27］。

除了局部興奮性和抑制性的傳入外，NK1R陽(yáng)性投射神經(jīng)元還接受來(lái)自腦干的下行5-HT或NE能投射。NK1R陽(yáng)性神經(jīng)元同時(shí)受到下行調(diào)控系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，來(lái)自延髓的5羥色胺軸突作用于Ⅲ層和Ⅳ層的NK1R陽(yáng)性的神經(jīng)元［28］，最近也發(fā)現(xiàn)它們還有選擇性作用于Ⅰ層的NK1R陽(yáng)性投射神經(jīng)元。它們參與刺激和阿片類物質(zhì)產(chǎn)生的痛覺(jué)缺失。5羥色胺發(fā)揮作用的部分機(jī)制是直接作用于脊髓的投射神經(jīng)元［29，30］。投射到延髓腹外側(cè)區(qū)NK1R陽(yáng)性神經(jīng)元受到腎上腺能纖維的控制，這些纖維含有α2型腎上腺能受體。已有研究證明，口面部傷害性信息傳遞也受到這些下行纖維的調(diào)控。在CNS內(nèi)，5-HT能纖維主要來(lái)自于中縫大核，NE能纖維主要來(lái)自于腦干的藍(lán)斑。下行抑制系統(tǒng)參與疼痛和鎮(zhèn)痛環(huán)路的構(gòu)成，下行抑制系統(tǒng)改變投射神經(jīng)元的活動(dòng)通過(guò)以下幾個(gè)方面：（1）突觸直接作用于投射神經(jīng)元；（2）影響初級(jí)傳入的傳入信息；（3）控制中間神經(jīng)元的活動(dòng)。以往的研究觀察到5-HT（94%）和NE（92%）的纖維作用于NK1R陽(yáng)性投射神經(jīng)元的軸突和胞體［31］。

彌散性有毒（物質(zhì)）抑制性控制系統(tǒng)是長(zhǎng)效的下行控制系統(tǒng)，控制著脊髓和三叉神經(jīng)的傷害性疼痛神經(jīng)元，在腰髓NK1R陽(yáng)性神經(jīng)元對(duì)于彌散性有毒（物質(zhì)）抑制性控制系統(tǒng)誘發(fā)的痛覺(jué)缺失起著重要的作用［6］。

NK1受體陽(yáng)性神經(jīng)元在痛覺(jué)信息的疼痛傳遞和調(diào)控中起著重要的作用，既受到初級(jí)傳入纖維的調(diào)控，又同時(shí)受到局部抑制性神經(jīng)元和下行抑制調(diào)控系統(tǒng)的控制。

［1］ REXED B.The cytoarchitectonic organization of the spinal cord in the cat［J］.J Comp Neurol，1952，96（3）：414-495.

［2］ TODD AJ.Neuronal circuitry for pain processing in the dorsal horn［J］.Nat Rev Neurosci，2010，11（12）：823-836.

［3］ ZHANG C，LI Y，WANG X，et al.Involvement of neurokinin 1 receptor within the cerebrospinal fluid contacting nucleus in visceral pain［J］.Mol Med Rep，2017，15（6）：4300-4304.

［4］ WU SX，WANG W，LI H，et al.The synaptic connectivity that underlies the noxious transmission and modulation within the superficial dorsal horn of the spinal cord［J］.Prog Neurobiol，2010，91（1）：38-54.

［5］ LIGHT AR，PERL ER.Spinal termination of functionally identified primary afferent neurons with slowly conducting myelinated fibers［J］.J Comp Neurol，1979，186（2）：133-150.

［6］ MILLAN MJ.Descending control of pain［J］.Prog Neurobiol，2002，66（6）：355-474.

［7］ TAYLOR BK.Inflammation enhances Y1 receptor signaling，neuropeptide Y-mediated inhibition of hyperalgesia，and substance P release from primary afferent neurons［J］.Neuroscience，2014，256（2）：178-194.

［8］ LAWSON SN，CREPPS BA，PERL ER.Relationship of substance P to afferent characteristics of dorsal root ganglion neurones in guinea-pig［J］.J Physiol，1997，505（Pt 1）：177-191.

［9］ TODD AJ，MCGILL MM，SHEHAB SA，Neurokinin 1 receptor expression by neurons in laminaeⅠ，Ⅲ andⅣ of the rat spinal dorsal horn that project to the brainstem［J］.Eur J Neurosci，2000，12（2）：689-700.

［10］ SILVERMAN JD，KRUGER L.Selective neuronal glycoconjugate expression in sensory and autonomic ganglia：relation of lectin reactivity to peptide and enzyme markers［J］.J Neurocytol，1990，19（5）：789-801.

［11］ SAKAMOTO H，SPIKE RC，TODD AJ.Neurons in laminae ⅢandⅣof the rat spinal cord with the neurokinin-1 receptor receive few contacts from unmyelinated primary afferents which do not contain substance P［J］.Neuroscience，1999，94（3）：903-908.

［12］ TODD AJ，SPIKE RC，POLGAR E.A quantitative study of neurons which express neurokinin-1 or somatostatin sst2a receptor in rat spinal dorsal horn［J］.Neuroscience，1998，85（2）：459-473.

［13］ TODD AJ.Anatomy of primary afferents and projection neurones in the rat spinal dorsal horn with particular emphasis on substance P and the neurokinin 1 receptor［J］.Exp Physiol，2002，87（2）：245-249.

［14］ CASTRO AR，MORGADO C，LIMA D，et al.Differential expression of NK1 and GABAB receptors in spinal neurones projecting to antinociceptive or pronociceptive medullary centres［J］.Brain Res Bull，2006，69（3）：266-275.

［15］ LITTLEWOOD NK，TODD AJ，SPIKE RC，et al.The types of neuron in spinal dorsal horn which possess neurokinin-1 receptors［J］.Neuroscience，1995，66（3）：597-608.

［16］ ZEILHOFER HU.The glycinergic control of spinal pain processing［J］.Cell Mol Life Sci，2005，62（18）：2027-2035.

［17］ LAPIROT O，CHEBBI R，MONCONDUIT L，et al.NK1 receptorexpressing spinoparabrachial neurons trigger diffuse noxious inhibitory controls through lateral parabrachial activation in the male rat［J］.Pain，2009，142（3）：245-254.

［18］ KRAUSE JE，TAKEDA Y，HERSHEY AD.Structure，functions，and mechanisms of substance P receptor action［J］.J Invest Dermatol，1992，98（6S）：2S-7S.

［19］ TRAINI C，EVANGELISTA S，GIROD V，et al.Changes of excitatory and inhibitory neurotransmitters in the colon of rats underwent to the wrap partial restraint stress［J］.Neurogastroenterol Motil，2016，28（8）：1172-1185.

［20］ POLGAR E，AL-KHATER KM，SHEHAB S，et al.Large projection neurons in lamina I of the rat spinal cord that lack the neurokinin 1 receptor are densely innervated by VGLUT2-containing axons and possess GluR4-containing AMPA receptors［J］.J Neurosci，2008，28（49）：13150-13160.

［21］ PUSKAR Z，POLGAR E，TODD AJ.A population of large lamina I projection neurons with selective inhibitory input in rat spinal cord［J］.Neuroscience，2001，102（1）：167-176.

［22］ POLGAR E，SARDELLA TC，WATANABE M，et al.Quantitative study of NPY-expressing GABAergic neurons and axons in rat spinal dorsal horn［J］.J Comp Neurol，2011，519（6）：1007-1023.

［23］ TODD AJ，POLGáR E，WATT C，et al.Neurokinin 1 receptorexpressing projection neurons in laminaeⅢandⅣof the rat spinal cord have synaptic AMPA receptors that contain GluR2，GluR3 and GluR4 subunits［J］.Eur J Neurosci，2009，29（4）：718-726.

［24］ POLGAR E，CAMPBELL AD，MACINTYRE LM，et al.Phosphorylation of ERK in neurokinin 1 receptor-expressing neurons in laminaeⅢandⅣof the rat spinal dorsal horn following noxious stimulation［J］.Mol Pain，2007，3（1）：4.

［25］ SIVILOTTI L，WOOLF CJ.The contribution of GABAA and glycinereceptorsto centralsensitization：disinhibition and touch-evoked allodynia in the spinal cord［J］.J Neurophysiol，1994，72（1）：169-179.

［26］ YAKSH TL.Behavioral and autonomic correlates of the tactile evoked allodynia produced by spinal glycine inhibition：effects of modulatory receptor systems and excitatory amino acid antagonists［J］.Pain，1989，37（1）：111-123.

［27］ FENG YP，LI YQ，WANG W，et al.Morphological evidence for GABA/glycine-cocontaining terminals in synaptic contact with neurokinin-1 receptor-expressing neurons in the sacral dorsal commissural nucleus of the rat［J］.Neurosci Lett，2005，388（3）：144-148.

［28］ LACOSTE B，RIAD M，DESCARRIES L.Immunocytochemical evidence for the existence of substance P receptor（NK1） in serotonin neurons of rat and mouse dorsal raphe nucleus［J］.Eur J Neurosci，2006，23（11）：2947-2958.

［29］ MUSTAFA G，HOU J，TSUDA S，et al.Trigeminal neuroplasticity underlies allodynia in a preclinical model of mild closed head traumatic brain injury（cTBI）［J］.Neuropharmacology，2016，107（1）：27-39.

［30］ LACOSTE B，RIAD M，RATTé MO，et al.Trafficking of neurokinin-1 receptors in serotonin neurons is controlled by substance P within the rat dorsal raphe nucleus［J］.Eur J Neurosci，2009，29（12）：2303-2314.

［31］ QI J，ZHANG H，GUO J，et al.Synaptic connections of the neurokinin 1 receptor-like immunoreactive neurons in the rat medullary dorsal horn［J］.PLoS One，2011，6（8）：e23275.