駱立暉，楊霞，寧宗

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧530021)

百草枯(paraquat，PQ)化學(xué)名為1,1-二甲基-4,4-聯(lián)吡啶陽離子鹽，是一種快速滅生性有機(jī)雜環(huán)類除草劑，具有觸殺作用和一定內(nèi)吸作用，能迅速被植物綠色組織吸收，使其枯死，但對(duì)非綠色組織以及植物根部無效。因其高效除草、不傷害農(nóng)作物、價(jià)格便宜等特點(diǎn)，成為全球應(yīng)用最廣泛的非選擇性、接觸型除草劑。然而，PQ對(duì)人、畜有極強(qiáng)的毒性，因誤服或自服引起急性中毒時(shí)有發(fā)生，由于目前缺乏特效解毒藥及有效的臨床治療，死亡率居高不下，相關(guān)報(bào)道指出口服PQ中毒致死率50%～70%，成為我國繼有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的第二大農(nóng)藥中毒類型[1]。研究[2,3]發(fā)現(xiàn)，PQ對(duì)人體毒性較強(qiáng)，人體可通過皮膚、黏膜、呼吸道等多種途徑吸收PQ，吸收后PQ可快速分布到全身各組織器官，造成肝、肺、腎等多臟器損傷。PQ急性中毒后以肺損傷最嚴(yán)重，主要原因是PQ進(jìn)入機(jī)體后易被肺組織吸收且在肺組織內(nèi)大量蓄積，機(jī)體代謝后血漿內(nèi)PQ濃度可明顯降低，而肺組織PQ含量無明顯改變，肺組織中PQ的蓄積濃度是血液的10～90倍[4]。高濃度PQ可導(dǎo)致急性肺損傷和不可逆肺纖維化，最終導(dǎo)致全身多器官衰竭綜合征、呼吸窘迫綜合征，進(jìn)一步導(dǎo)致PQ所致肺損傷患者中毒死亡。PQ所致肺損傷的主要臨床表現(xiàn)為低氧血癥、進(jìn)行性呼吸困難、急性肺損傷、急性呼吸窘迫呼吸綜合征及肺纖維化等。目前現(xiàn)有的技術(shù)及設(shè)備可降低PQ中毒患者死于急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和多器官功能障礙綜合征(MODS)病死率，但PQ中毒后肺纖維化患者的病死率仍較高。因此，針對(duì)PQ中毒后肺損傷的發(fā)病機(jī)制尋找有效的治療方法已成為目前國內(nèi)外的研究熱點(diǎn)及難點(diǎn)。呼吸窘迫是PQ中毒后最早、最常見的臨床癥狀，所以對(duì)癥治療呼吸窘迫是搶救PQ重度患者生命極為重要的一步。氧療是目前臨床治療呼吸窘迫的主要方法。但目前臨床PQ中毒患者進(jìn)行氧療存在一定爭(zhēng)議?，F(xiàn)將氧療在PQ中毒后肺損傷中的應(yīng)用相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 PQ中毒后肺損傷患者能否進(jìn)行氧療

Keeling等[5]研究發(fā)現(xiàn)，給予2.5 mg/kg百草枯+高濃度吸氧(85% O2)的大鼠肺損傷程度高于僅吸入空氣的對(duì)照大鼠，且Ⅱ型肺泡細(xì)胞的損害則更加明顯。進(jìn)一步研究[6,7]發(fā)現(xiàn)，氧療可加重PQ毒性，進(jìn)一步加重肺損傷程度。PQ致肺損傷的作用機(jī)制可能有[8～11]：①氧化應(yīng)激 PQ中毒后，肺組織大量NADPH被消耗，產(chǎn)生氧自由基、脂質(zhì)過氧化物、過氧亞硝酸離子(ONOO-)等大量自由基，從而使肺內(nèi)需要NADPH參與的生化反應(yīng)中斷，從而損傷線粒體導(dǎo)致肺損傷。活性氧簇(ROS)、活性氮(RNS)等能抑制軟骨蛋白聚糖的合成，妨礙ATP的合成，進(jìn)而影響線粒體功能，造成細(xì)胞損傷。Liu等[12]研究證明ROS不僅可以通過攻擊細(xì)胞膜和細(xì)胞器來損傷細(xì)胞，還能夠激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)引發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而造成細(xì)胞損傷。丙二醛(MDA)是氧自由基攻擊生物膜中多不飽和脂肪酸所形成的的脂質(zhì)過氧化物，其增加提示器官組織內(nèi)存在脂質(zhì)過氧化損傷。Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1(Keap-1)-核轉(zhuǎn)錄因子紅細(xì)胞系-2p45(NF-E2)相關(guān)因子-2(Nrf2)-抗氧化反應(yīng)元件(ARE)(Keap1-Nrf2-ARE)信號(hào)通路是近年來新發(fā)現(xiàn)的機(jī)體抵抗內(nèi)外界氧化損傷的防御性轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[13]，對(duì)于抵抗氧化應(yīng)激保護(hù)器官和細(xì)胞免受氧化損傷具有重要作用。②過度炎癥反應(yīng)PQ沉積于肺組織后，效應(yīng)細(xì)胞釋放大量炎癥介質(zhì)，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)；致炎癥細(xì)胞因子如TGF-β1、TNF-α、白細(xì)胞介素6(IL-6)等水平顯著升高，一方面炎癥因子加劇炎癥反應(yīng)進(jìn)而加重肺損傷，肺損傷的加重又會(huì)引起炎癥因子水平進(jìn)一步升高，另一方面，炎癥因子水平升高能夠激活Toll受體、MAPK、核因子-κB(NF-κB)等信號(hào)通路，從而進(jìn)一步促進(jìn)炎癥反應(yīng)，加重肺損傷。TGF-β1可能是肺損傷、肺纖維化病程進(jìn)展中的主要驅(qū)動(dòng)力量和“總開關(guān)”[14，15]。當(dāng)炎癥反應(yīng)發(fā)生時(shí)TGF-β1會(huì)顯著升高，而TGF-β1的升高能進(jìn)一步誘發(fā)炎癥反應(yīng)，正反饋瀑布式擴(kuò)大炎癥反應(yīng)形成復(fù)雜的細(xì)胞因子分泌調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)一步加重肺損傷。Wnt/β-catenin信號(hào)通路是近幾年來新發(fā)現(xiàn)的一種信號(hào)通路，可能參與PQ中毒后肺損傷的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[16, 17]。③細(xì)胞凋亡 肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞(PMVECs)凋亡是PQ中毒后肺損傷的重要機(jī)制。NF-κB通過促進(jìn)成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化從而誘導(dǎo)肺纖維化。④鈣超載 PQ可導(dǎo)致線粒體膜對(duì)鈣離子通透性增加，致使線粒體腫脹，從而對(duì)細(xì)胞造成損傷，進(jìn)一步加重肺損傷。

正是由于PQ中毒患者肺組織產(chǎn)生大量氧自由基，進(jìn)一步造成肺部損傷，因此部分研究片面認(rèn)為，氧療是PQ中毒治療的絕對(duì)禁忌癥。但造成PQ中毒后肺損傷的原因并非只有氧化損傷，產(chǎn)生的自由基除了“氧自由基”，還有脂質(zhì)過氧化物、過氧亞硝酸離子(ONOO-)等，而且氧化應(yīng)激致肺損傷僅是PQ中毒后肺損傷的作用機(jī)制之一，其它作用機(jī)制在PQ中毒后肺損傷中同樣也起重要作用。因此，氧分子在PQ形成自由基的機(jī)制上固然重要，但并非唯一因素。曹春水等[18]研究發(fā)現(xiàn)，自由基對(duì)肺組織造成的損傷是肺纖維化的一個(gè)重要原因，但不是唯一原因，有可能僅僅起到“扳機(jī)點(diǎn)”的作用。PQ中毒患者吸入氧濃度的高低與自由基的產(chǎn)生無明顯相關(guān)性，嚴(yán)重缺氧可能反而加劇自由基的產(chǎn)生以及組織器官缺血缺氧性損傷，從而進(jìn)一步加速肺損傷和肺纖維化發(fā)展過程、加重肺損傷。曹杰等[19]比較了急性PQ中毒的大鼠分別在常氧、30%、50%氧濃度環(huán)境下進(jìn)行氧療后肺損傷的情況，結(jié)果提示氣道給氧可顯著減輕PQ中毒大鼠急性肺損傷的程度，其中以30%氧療濃度效果最好，其大鼠出現(xiàn)肺淤血、水腫現(xiàn)象減弱程度較為明顯。Akcilar等[20]造模3 d對(duì)急性PQ中毒模型大鼠予2個(gè)絕對(duì)大氣壓的純氧治療5 d，1 h/d，結(jié)果表明高壓氧療組誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、氧化應(yīng)激指數(shù)、TGF-β1及肺組織學(xué)損傷評(píng)分均顯著低于常氧環(huán)境急性PQ中毒組。說明適度氧療能改善PQ中毒導(dǎo)致的氧化應(yīng)激，減輕肺損傷程度。因此，對(duì)于PQ中毒患者，在氧療問題上，不應(yīng)嚴(yán)格限制氧療的應(yīng)用，而應(yīng)以達(dá)到更好的預(yù)后為治療目的、結(jié)合臨床癥狀及患者病情綜合判斷是否需要進(jìn)行氧療。

2 氧療的時(shí)機(jī)和濃度

人類PQ估計(jì)致死量為2～8 g，體重50 kg的成年患者攝入40～160 mg/kg的PQ即可導(dǎo)致死亡，攝入大劑量(≥200 mg/kg)PQ的患者死亡率幾乎為100%。因此，對(duì)于中毒者，尤其重度中毒者而言，考慮是否吸氧或是利用低濃度吸氧來防止肺損傷、肺纖維化的意義不大，治療重點(diǎn)為攝入百草枯的劑量判斷與中毒者生命維持。對(duì)于發(fā)生ARDS的PQ中毒患者，延長(zhǎng)生命是最主要的問題。此時(shí)按照ARDS治療的氧療原則、改善低氧血癥使動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)達(dá)到60～80 mmHg或者動(dòng)脈血氧飽和度(SaO2)達(dá)到90%以上非常重要。相關(guān)基礎(chǔ)研究[20]證明，即使在吸入空氣的條件下，PQ中毒大鼠的半數(shù)致死量(LD50)為18 mg/kg，而吸入85%氧氣的，PQ中毒大鼠LD50只有1.8 mg/kg；PQ中毒小鼠模型分別給與40%、60%、80%、100%濃度吸氧，LD50半數(shù)死亡時(shí)間隨著氧濃度的遞增而縮短?？梢?，中毒初時(shí)高濃度吸氧可加重肺損傷程度。蔣臻等[21]研究發(fā)現(xiàn)，臨床治療后患者體內(nèi)PQ大部分得到清除時(shí)組織缺氧及相應(yīng)器官功能障礙的問題突出，此時(shí)進(jìn)行氧療更為穩(wěn)妥，更有利于患者的后期治療。此外，盧中秋等[22]亦提出PQ急性期氧療能加重肺損傷，后期隨肺組織內(nèi)PQ的排出，進(jìn)行氧療可能不會(huì)加重肺損傷。

對(duì)于攝入量低的PQ中毒者，如果有氧療的必要，吸入低濃度的氧可能能夠降低肺損傷的程度，但是不主張高濃度吸氧，高濃度吸氧可能會(huì)加速肺損傷進(jìn)程，加重肺損傷程度，甚至增加死亡率。對(duì)于攝入量高的PQ中毒患者，對(duì)癥治療緩解患者臨床癥狀、延長(zhǎng)患者生命才是首要任務(wù)。

3 氧療指征

在臨床上， PaO2<60 mmHg時(shí)即可出現(xiàn)呼吸衰竭引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。PaO2在50～60 mmHg時(shí)人可出現(xiàn)注意力不集中，視力及智力輕度減退，也可以出現(xiàn)興奮、失眠、頭痛等表現(xiàn)；當(dāng)PaO2<40 mmHg時(shí)，上述癥狀加重，甚至出現(xiàn)昏迷；PaO2<30 mmHg時(shí)，出現(xiàn)昏迷；當(dāng)PaO2更低時(shí)，由于缺氧神經(jīng)系統(tǒng)受到不可逆損傷，有腦水腫、顱內(nèi)壓增高等臨床表現(xiàn)。因此，氧療的指征通常是指出現(xiàn)低氧血癥，尤其急性危重癥時(shí)，如血?dú)夥治鯬aO2<60mmHg或者氧飽和度(SaO2)<90%，應(yīng)該進(jìn)行氧療。

對(duì)于PQ中毒后肺損傷患者，大部分研究以PaO2<40 mmHg作為氧療指征。王永進(jìn)等[23]報(bào)道指出高濃度氧能夠加重PQ毒性，故只有在PQ中毒患者PaO2<40 mmHg時(shí)考慮進(jìn)行氧療，且氧療并不能逆轉(zhuǎn)肺纖維化。但是根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)可知，以PaO2<40 mmHg作為氧療的指征，一方面有悖于醫(yī)學(xué)臨床常規(guī)和氧療指南，另一方面也不符合醫(yī)學(xué)倫理道德。因此，在臨床工作中應(yīng)適度放寬氧療指征，結(jié)合患者的具體病情來判斷是否需要進(jìn)行氧療，而不應(yīng)該過分刻板拘泥于動(dòng)脈血氧分壓是否低于40 mmHg的標(biāo)準(zhǔn)。其實(shí)，與其過于強(qiáng)調(diào)PaO2，倒不如更多關(guān)注PQ患者預(yù)后指標(biāo)[24,25]，如早期動(dòng)脈血乳酸值和二氧化碳值與患者預(yù)后具有良好相關(guān)性，可作為預(yù)測(cè)患者預(yù)后的較好指標(biāo)；24 h尿中PQ濃度>1 mg/mL時(shí)，較<1 mg/mL的患者死亡率明顯升高；年齡、PQ攝入量、血漿PQ濃度、尿素氮、肝腎功能、代謝性酸中毒、血尿、白細(xì)胞尿、蛋白尿等均與PQ中毒后肺損傷患者的死亡明顯相關(guān)。

Lan等[26～28]通過腹腔注射百草枯制備PQ致急性肺損傷的動(dòng)物模型，后予以不同潮氣量的機(jī)械通氣進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低潮氣量的機(jī)械通氣可以顯著減輕PQ致急性肺損傷的程度。高渝峰等[29～31]隨機(jī)將31例急性PQ中毒所致肺損傷且符合上呼吸機(jī)指征的患者分為肺保護(hù)性通氣策略(LPSV)組和傳統(tǒng)機(jī)械通氣組(對(duì)照組)，比較兩組患者的呼吸機(jī)參數(shù)以及血?dú)夥治鲋笜?biāo)等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用LPSV的治療方式干預(yù)PQ中毒患者，可以在一定程度上顯著改善患者的呼吸功能，具有積極的治療作用，明顯改善患者預(yù)后，延長(zhǎng)患者壽命。因此，急性PQ中毒患者在需要氧療的情況下采用肺保護(hù)性通氣策略較其他氧療方式可能更有利于患者病情的緩解和恢復(fù)。

綜上所述，在PQ中毒后肺損傷患者的氧療問題上，判斷中毒者是否需要進(jìn)行氧療，如需進(jìn)行氧療，氧療時(shí)機(jī)及濃度，均應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際病情做出判斷，遵循呼吸衰竭、ALI、ARDS的診療指南或規(guī)范，不應(yīng)太過拘泥于氧療指征而耽誤患者救治的最佳時(shí)期，延誤患者病情。對(duì)于PQ中毒者，早期氧療應(yīng)該慎重，結(jié)合動(dòng)脈血氧分壓以及患者病情綜合考慮時(shí)候需要進(jìn)行氧療。PQ中毒后肺損傷患者進(jìn)行適度氧療能改善PQ中毒導(dǎo)致的氧化應(yīng)激，減輕肺損傷程度。臨床治療后PQ中毒后肺損傷患者體內(nèi)PQ大部分得到清除時(shí)進(jìn)行氧療效果較好，需要吸入低濃度氧氣來減輕肺損傷的程度。PQ中毒后肺損傷患者的氧療指征為PaO2<40 mmHg。臨床工作中應(yīng)根據(jù)PQ中毒后肺損傷腎功能患者預(yù)后指標(biāo)適度放寬氧療指征。