余科，陳銳進(jìn)，陳瓊，曾潔芳，韓玉樂，莫綺嫻，祁風(fēng)

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院荔灣醫(yī)院，廣州510170)

近年來，缺血性腦卒中發(fā)病率逐年升高。顱外頸動脈和顱內(nèi)大動脈狹窄(MCA)是缺血性腦卒中的危險因素。我國MCA發(fā)生率較高，尤其好發(fā)于大腦中動脈。腦血管儲備(CRV)是指生理或病理因素刺激下，腦小動脈和毛細(xì)血管通過擴(kuò)張或收縮，維持腦血流穩(wěn)定或調(diào)控腦血流量以適應(yīng)腦功能的需要。CRV受損是缺血性腦卒中的獨立危險因素之一[1]。研究[2]表明,他汀類藥物能穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)頸動脈斑塊。托伐他汀鈣是臨床常用的他汀類血脂調(diào)節(jié)藥。但他汀類藥物對大腦中動脈綜合征(MCAS)患者的CRV改善或逆轉(zhuǎn)作用至今尚鮮有報道。我們觀察了不同劑量阿托伐他汀鈣輔助治療對MCAS患者CRV的影響,旨在為阿托伐他汀鈣的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年2月～2016年11月間我院收治的大腦中動脈狹窄患者，均行經(jīng)顱多普勒超聲(TCD，德國DWL公司的Multi-Dop×2 TCD儀)檢測后判定為大腦中動脈狹窄。符合MCAS診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。184例患者隨機(jī)分為低劑量他汀治療組91例(低劑量組)、高劑量他汀治療組93例(高劑量組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：癥狀性和無癥狀性大腦中動脈狹窄的患者；年齡50～80歲；TCD窗口良好，可清晰探及顱內(nèi)血流動力學(xué)變化。排除標(biāo)準(zhǔn)：患嚴(yán)重肝腎、心肺疾病者；阿托伐他汀鈣過敏史或不耐受者；存在腦卒中導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾者；MRS評分≥3者。

低劑量組男49例、女42例，年齡(64.18±7.14)歲，存在糖尿病史22例，存在高血壓病史47例，存在飲酒史17例，存在吸煙史20例，存在冠心病史12例，膽固醇酯(CHOL)(5.38±0.76)mmol/L、甘油三脂(TG)(1.56±0.59)mmol/L，高密度脂蛋白(HDL)(1.45±0.30)mmol/L，低密度脂蛋白(LDL)(2.74±0.34)mmol/L，血肌酐(Cr)79.58±9.72，肌酸激酶(CK)78.25±21.10，糖化血紅蛋白(HbA1c)5.83±1.28，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)20.16±5.30，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)20.34±4.80；根據(jù)血管狹窄分級標(biāo)準(zhǔn)[3]分為輕度狹窄(160≤Vs≤180 cm/s)56例、中度狹窄(180220 cm/s)23例，共108條大腦中動脈狹窄。高劑量組男49例、女44例，年齡(65.28±8.43)歲，存在糖尿病史24例，存在高血壓病史48例，存在飲酒史15例，存在吸煙史18例，存在冠心病史14例，CHOL(5.29±1.11)mmol/L，TG(1.60±0.53)mmol/L，HDL(1.46±0.39)mmol/L，LDL(2.74±0.39)mmol/L，Cr 80.15±9.12，CK 78.29±18.38，HbA1c 5.74±1.26，ALT 20.23±5.91，AST 20.58±5.23；血管狹窄程度為輕度狹窄55例、中度狹窄28例、高度狹窄23例，共106條大腦中動脈狹窄。兩組年齡、性別、冠心病史、腦卒中病史、糖尿病史、高血壓病史、飲酒史、吸煙史、CHOL、TG、HDL、LDL、Cr、CK、HbA1c、ALT、AST、血管狹窄程度間具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)同意，患者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 阿托伐他汀鈣輔助治療方法 高、低劑量組在常規(guī)高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病治療基礎(chǔ)上，分別予阿托伐他汀鈣 40、10 mg/d口服,共治療6個月。

1.3 CRV評估方法 分別于治療前、治療6個月時采用TCDCO2吸入試驗檢測兩組患者CRV。將2個2 MHz多深度監(jiān)測探頭用Spencer支架固定于雙顳窗，取雙側(cè)MCA為監(jiān)測血管,準(zhǔn)備5% CO2和95% O2混合氣體鋼瓶、改建后的麻醉呼吸氣囊(含有兩個單向呼吸活瓣)、可充氣呼吸面罩及氣體導(dǎo)管各1件；待受檢者雙側(cè)MCA血流速度曲線平穩(wěn)后，使氣囊面罩使患者均勻吸入5% CO2和95% O2混合氣體1 min，誘發(fā)高碳酸血癥，測算兩組CRV(吸氣后流速-吸氣前流速)/吸氣前流速×100%)[4]，計算治療前后CRV變化值。

2 結(jié)果

治療前高、低劑量組CRV分別為17.83%±5.13%、17.99%±5.10%，治療后高、低劑量組CRV分別為26.36%±6.98%、32.05%±7.99%。與治療前比較，治療后高、低劑量組CRV均升高(P均<0.05)。高、低劑量組治療前后CRV變化值分別為14.22±6.78、8.37±5.73，二者比較,P均<0.05。

3 討論

CRV是一種顱內(nèi)小血管代償性抗缺血的能力。臨床上較為常用的檢測方法有：經(jīng)顱多普勒CO2試驗、屏氣試驗和過度換氣試驗、靜脈注射乙酰唑胺試驗。屏氣試驗和過度換氣試驗操作簡便，受試者易接受，但由于受試者的依從性不一，所得CRV結(jié)果誤差較大。而乙酰唑胺試驗存在心血管不良反應(yīng)和一過性神經(jīng)功能障礙的情況,且費用高昂又需要侵入性操作，在臨床上的應(yīng)用相對受限[5]。本研究采用TCD結(jié)合CO2試驗評價CRV，重復(fù)性及安全性好，得到的CO2試驗后血流增加率較準(zhǔn)確地反映顱內(nèi)小血管的舒縮功能。

研究[6]發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中患者CRV與高脂血癥密切相關(guān)。他汀類藥物的調(diào)脂功能可能帶來血管調(diào)節(jié)功能的改善進(jìn)而改善腦血管儲備能力。但有學(xué)者[7]不支持該觀點，因為缺血性腦卒中患者經(jīng)阿托伐他汀鈣治療前后血脂下降水平與CRV改善情況明顯不成比例。他汀類藥物改善CRV可能存在獨立于降脂作用之外其他作用機(jī)制，有待進(jìn)一步研究。目前國內(nèi)外探討他汀類藥物對于腦血管狹窄干預(yù)的研究較多，而不同劑量他汀類藥物對腦血管儲備能力的影響如何尚無定論。王永杰等[8～10]比較不同劑量辛伐他汀對缺血性腦卒中患者血脂水平及CRV的影響，通過TCD結(jié)合屏氣試驗評價了98例缺血性腦卒中患者的CRV，結(jié)果提示大劑量辛伐他汀治療缺血性腦卒中患者可顯著改善其調(diào)脂能力和腦血管儲備能力。陳鎮(zhèn)濤等[11～13]采用大劑量辛伐他汀強(qiáng)化治療缺血性腦血管病，結(jié)果提示大劑量辛伐他汀強(qiáng)化治療缺血性腦血管病的效果顯著，可明顯改善患者的血脂水平及腦血管儲備能力。本研究對入組的MCAS患者予以不同劑量阿托伐他汀鈣治療6個月后，比較其前后CRV指標(biāo)的變化，提示高劑量組和低劑量組治療后CRV均較治療前高，且高劑量組變化差值大于低劑量組。提示阿托伐他汀鈣能改善大腦中動脈狹窄患者的腦血管儲備能力，且強(qiáng)化治療效果更佳。

他汀類藥物在多項研究[14～16]中均證實有穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化性狹窄的作用，還有其他的一些次要途徑，比如他汀可以改善血管舒張功能，加強(qiáng)有動脈粥樣硬化的血管對擴(kuò)血管物質(zhì)的反應(yīng)，改善腦血管反應(yīng)性及儲備能力。而他汀類藥物使用的劑量范圍較大，10～80 mg/d。研究[18～20]表明高劑量(80 mg/d)他汀類藥物與低劑量(10 mg/d)他汀類藥物的安全性無顯著差異。在本研究中，所有入組的患者服用阿托伐他汀鈣治療隨訪6個月，期間無停藥處理，患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎功能損害、橫紋肌溶解等不良反應(yīng)，顯示阿托伐他汀鈣治療安全性佳。

綜上所述，阿托伐他汀鈣輔助治療后大腦中動脈狹窄患者CRV升高，且40 mg/d阿托伐他汀鈣治療效果更明顯。但CRV的改善是否能降低缺血性腦卒中的發(fā)生率及復(fù)發(fā)率還有待進(jìn)一步研究。