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        我國非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療的現(xiàn)實(shí)問題及應(yīng)對(duì)建議

        2018-03-19 00:06:20李懷東劉淑磊
        實(shí)用醫(yī)藥雜志 2018年4期
        關(guān)鍵詞:吉非基因突變靶向

        李懷東,劉淑磊

        在中國,肺癌已經(jīng)成為惡性腫瘤中發(fā)病率和病死率居首的疾病。其中,80%以上為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)[1]。 肺癌確診時(shí)大多數(shù)已屬于中晚期,存活時(shí)間一般不超過1年,而5年存活率也僅約10%[2]。化療是肺癌尤其是Ⅲ、Ⅳ期肺癌的最重要治療手段[3]。然而,化療雖然對(duì)肺癌發(fā)揮了重要的治療作用,但其療效已經(jīng)達(dá)到一個(gè)平臺(tái)期,即使目前公認(rèn)的第三代新藥聯(lián)合鉑類的化療方案,其總體有效率也僅為25%~35%,患者的中位生存期為8~10個(gè)月[4]。近十余年來,靶向治療作為一項(xiàng)新的治療方法,因其可靠的療效及較輕的不良反應(yīng),為肺癌的治療帶來了新的曙光[5]。二十一世紀(jì)腫瘤治療將邁入“一對(duì)一”的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療時(shí)代,其發(fā)展方向即“靶向和控制”[6]。

        靶向治療是指針對(duì)腫瘤分子生物學(xué)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的不同特異性位點(diǎn),使用與之相結(jié)合并發(fā)生作用的抗腫瘤藥物,來抑制或殺死腫瘤細(xì)胞的方法[7]。肺癌靶向治療最具有代表性的是針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突變的絡(luò)氨酸激酶抑制劑 (TKI),EGFR-TKIs是肺癌靶向治療藥物中開發(fā)較早、種類最多、應(yīng)用較成熟的一類藥物[8]。EGFR-TKIs對(duì)EGFR敏感突變的NSCLC患者有效,客觀緩解率超過 70%,中位無進(jìn)展生存期及總生存期分別為9~10個(gè)月[9]及30個(gè)月[10]。 在我國,NSCLC 治療以 EGFR-TKIs為代表的靶向藥物使用越來越普遍。囿于我國醫(yī)患傳統(tǒng)觀念、地區(qū)經(jīng)濟(jì)水平及醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)水平不同等國情,靶向治療在我國肺癌治療領(lǐng)域面臨諸多問題。筆者結(jié)合臨床工作中遇到的一些困境及困惑提出個(gè)人淺見。

        1 NSCLC患者基因檢測(cè)及靶向藥物選擇的現(xiàn)實(shí)問題:“兩不”現(xiàn)象

        目前NSCLC最常應(yīng)用的靶向治療為針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR)-絡(luò)氨酸激酶抑制劑(TKI),而使用該療法應(yīng)盡量獲取標(biāo)本,進(jìn)行EGFR基因突變檢查,患者出現(xiàn)EGFR基因突變是使用TKI的應(yīng)用指征,而對(duì)EGFR野生型的患者不建議使用TKI藥物。另外,對(duì)于沒有EGFR基因突變的患者,建議進(jìn)行ALK和ROS1融合基因的檢測(cè)[5]。即目前建議所有晚期NSCLC患者均應(yīng)進(jìn)行EGFR基因檢測(cè),所有EGFR基因突變的晚期NSCLC患者可將EGFR-TKIs作為一線治療藥物。而對(duì)于EGFR野生型患者,沒有數(shù)據(jù)建議一線使用EGFR-TKIs,而IPASS及Ⅲ期臨床試驗(yàn)TORCH顯示這種策略是有害的[11]。在我國肺癌患者基因檢測(cè)的比率偏低,2012年—2013年我國檢測(cè)率僅為30%,2015年達(dá)到35%~40%,大醫(yī)院的比率高一些,但也僅為60%~70%[12]。導(dǎo)致這種現(xiàn)象的原因有醫(yī)患雙方面的原因,部分醫(yī)師對(duì)基因檢測(cè)的重要性認(rèn)知不足,患者和家屬不了解基因檢測(cè)的作用,或經(jīng)濟(jì)原因不愿檢測(cè)。目前我國絕大多數(shù)中小城市的醫(yī)院檢驗(yàn)科不能夠獨(dú)立開展EGFR基因檢測(cè),需要將標(biāo)本送省會(huì)級(jí)醫(yī)院或生物研究所,甚至北京、上海等大城市的生物研究所進(jìn)行檢測(cè)。檢查費(fèi)用較昂貴且自費(fèi),如果檢測(cè)EGFR基因突變陽性,后續(xù)需要長(zhǎng)期服用EGFR-TKIs藥物治療,治療費(fèi)用昂貴,在我國也是一個(gè)極大的現(xiàn)實(shí)問題。目前我國較多使用的靶向藥物為吉非替尼(商品名為易瑞沙),即使經(jīng)過降價(jià)后其費(fèi)用對(duì)低收入患者也是沉重的負(fù)擔(dān)(如山東由之前的每月1.5萬元到降價(jià)后的0.7074萬元)。我國另一較常用的靶向藥物是厄洛替尼,每月費(fèi)用近1.88萬元。而由齊魯制藥有限公司(海南)成功首仿的吉非替尼 (商品名伊瑞可),每月3盒價(jià)格也在0.5萬元(每盒約1600~1700元左右)以上。鹽酸??颂婺崞?(商品名凱美納)每月價(jià)格在0.4萬以上(每盒1000元以上,每月4盒)。因此,現(xiàn)實(shí)生活中,NSCLC確診并告知患者后,大多數(shù)低收入患者是拒絕選擇標(biāo)本進(jìn)行EGFR基因檢測(cè)的。印度生產(chǎn)的“吉非替尼”仿制藥物(網(wǎng)上或各種途徑銷售的印度版吉非替尼,每月服用1瓶?jī)r(jià)格在1000~1800元之間),由于價(jià)格相對(duì)較低,導(dǎo)致臨床存在NSCLC尤其是肺腺癌患者選擇直接服用印度仿制版吉非替尼的現(xiàn)象。不進(jìn)行EGFR基因檢測(cè)、不服用正版吉非替尼(簡(jiǎn)稱“兩不”),這種肺癌領(lǐng)域中不正規(guī)的靶向治療亂象,不僅違背NSCLC的臨床治療原則,而且對(duì)EGFR突變狀態(tài)不明的患者盲目使用靶向治療,會(huì)增加EGFR野生型患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[13]。其原因固然是和我國一些地方經(jīng)濟(jì)水平低、居民收入低有密切關(guān)系,但是,患者由于各種原因直接“盲服”印度仿制藥吉非替尼,臨床醫(yī)師對(duì)這種現(xiàn)象“不勸阻”的態(tài)度,也是這種亂象存在的原因之一。

        2 NSCLC靶向治療與化療選擇亟待解決的兩個(gè)問題

        對(duì)于EGFR突變的NSCLC患者,薈萃分析顯示[14],TKI(厄洛替尼和吉非替尼)的 PFS 或二線PFS獲益均優(yōu)于化療;研究證實(shí),無論哪個(gè)階段,TKI的PFS均優(yōu)于化療。由此可見,TKI(吉非替尼)在EGFR突變肺腺癌患者中的重要治療地位。目前NSCLC治療面臨兩個(gè)亟待解決的問題:TKI與化療聯(lián)合應(yīng)用對(duì)后續(xù)的療效影響;TKI與化療的應(yīng)用順序?qū)罄m(xù)的療效影響。

        靶向治療在肺癌領(lǐng)域獲益的同時(shí),研究人員開始探索靶向治療與傳統(tǒng)化療聯(lián)合對(duì)NSCLC后續(xù)治療的療效影響。EGFR-TKIs聯(lián)合化療治療EGFR基因突變患者,初期研究的結(jié)果仍未定論(如吉非替尼聯(lián)合化療不能為患者帶來更多的獲益[15]),其后開展的一些臨床研究對(duì)吉非替尼聯(lián)合化療獲益多持肯定意見(吉非替尼聯(lián)合傳統(tǒng)一線化療藥物可以提高療效[16])。然而,臨床上對(duì)EGFR基因突變的患者給予化療聯(lián)合靶向治療,在晚期NSCLC治療中是有疑問的。由于吉非替尼對(duì)EGFR基因突變的患者治療有效率為60%~80%,而中晚期肺癌標(biāo)準(zhǔn)含鉑兩藥化療的有效率為30%,如果同時(shí)給予兩種治療藥物,其均作用于同一類癌細(xì)胞,難以分辨是何種藥物起效,或者是何種藥物起主要治療效果?化療的作用會(huì)不會(huì)掩蓋了靶向藥物的作用?化療會(huì)不會(huì)直接或間接地使EGFR-TKIs的相應(yīng)靶點(diǎn)表達(dá)下調(diào)或消失而影響其療效?這直接影響醫(yī)師對(duì)兩種藥物治療效果的判斷,進(jìn)而影響后續(xù)治療決策的制定。另外,兩類藥聯(lián)用至癌細(xì)胞耐藥進(jìn)展時(shí),只會(huì)留給臨床醫(yī)師更少的選擇余地。而兩類藥先后使用至少對(duì)臨床醫(yī)師有疾病進(jìn)展時(shí)有備用的另一類藥物的選擇。兩類藥有效率的先后相持無疑對(duì)疾病的總生存期有更好的效果。

        再者,TKI與化療的應(yīng)用順序影響后續(xù)的療效?;?二線TKI方案對(duì)比TKI/二線化療方案孰優(yōu)孰劣,不同的研究有不同的結(jié)論[17]。無論TKI之后實(shí)施化療還是化療之后實(shí)施TKI,主要影響因素有腫瘤惡化、藥物不良反應(yīng)和患者意愿(包括營養(yǎng)不良、健康狀況惡化、腫瘤增大、轉(zhuǎn)移等)。在初始治療(TKI或者化療)失敗之后,換另一種治療是合理的。

        3 對(duì)策建議

        基于以上考慮,筆者認(rèn)為兩種治療方法序貫給予更為合理。正如專家共識(shí)推薦:對(duì)于EGFR基因突變的晚期NSCLC患者,推薦一線使用EGFRTKIs。EGFR-TKI耐藥后,只有對(duì)于快速進(jìn)展的患者,推薦停用 EGFR-TKIs,改用化療[5]。 這種序貫治療的優(yōu)勢(shì)在于,可以充分發(fā)揮兩種藥物的最大治療效果,便于醫(yī)師掌握患者的治療反應(yīng),及時(shí)做出治療調(diào)整,最大限度地延長(zhǎng)患者的生存期。對(duì)EGFR基因突變的晚期NSCLC治療,臨床常見不依據(jù)專家共識(shí)而采用先化療后TKI的治療順序。醫(yī)師可能強(qiáng)調(diào)化療而淡化基因檢測(cè)和靶向治療,明確晚期肺癌診斷后首先給予化療,僅在化療期間或結(jié)束時(shí)才告知患者相關(guān)靶向治療或患者從別的途徑得到相關(guān)靶向治療信息,后續(xù)選擇靶向治療,這種有意不進(jìn)行基因檢測(cè)和靶向治療而先進(jìn)行化療的做法,是和晚期肺癌臨床研究結(jié)論和專家共識(shí)相違背的,完全是利益至上的做法。當(dāng)然,對(duì)非晚期NSCLC也可先化療繼而靶向治療[16],與專家共識(shí)是不抵觸的。這種情況常見于對(duì)晚期NSCLC患者一線化療有效后(標(biāo)準(zhǔn)化療4~6周期),有EGFR基因突變者可選擇 EGFR-TKIs 進(jìn)行維持治療[18,19]。 因?yàn)橹型砥贜SCLC肺癌患者的放化療最終幾乎完全失敗,故上述先化療后靶向治療的治療策略應(yīng)該理解為因各種原因一線沒有靶向治療而給予化療后有效的補(bǔ)充推薦方案。需要強(qiáng)調(diào)的是,如果首選化療,期間治療效果評(píng)價(jià)差(如疾病進(jìn)展),有EGFR基因突變者應(yīng)立即轉(zhuǎn)換為EGFR-TKIs進(jìn)行治療。實(shí)際上,先化療后靶向治療對(duì)有EGFR基因突變的晚期患者有延誤治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

        分子靶向藥物的出現(xiàn),開辟了肺癌治療的新領(lǐng)域,與傳統(tǒng)化療相比具有無可比擬的優(yōu)越性,正在成為肺癌臨床標(biāo)準(zhǔn)治療的重要組成部分。準(zhǔn)確把握分子靶向藥物應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)、治療時(shí)機(jī)及方式,關(guān)系著分子靶向治療在腫瘤治療實(shí)踐中是否收益最大化。針對(duì)患者個(gè)體“一對(duì)一”獲得最大臨床效果,已成為腫瘤治療領(lǐng)域的關(guān)注熱點(diǎn)[20]。分子靶向治療在給肺癌治療帶來機(jī)遇的同時(shí),也帶來更多挑戰(zhàn)與思考——如何選擇合適人群?如何把握應(yīng)用時(shí)機(jī),獲得最大收益?如何與放化療合理組合?如何調(diào)整后續(xù)治療策略(最佳獲益人群、時(shí)間、順序等)等諸多現(xiàn)實(shí)問題仍有待進(jìn)一步研究。總之,通過多學(xué)科全程合作、多方法合理配合,協(xié)同開展個(gè)體化治療,才能發(fā)揮分子靶向治療的最佳效果和最小傷害。

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        [2017-09-15 收稿,2017-10-12 修回]

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