王 斌，謝 琪，張妮楠，周洪偉，史華新，曹馨宇

（1.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學研究所 北京 100700；2.中國中醫(yī)科學院學術(shù)管理處 北京 100700）

癲癇，屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，患病率僅次于腦卒中，影響全球約6500萬人[1]。癲癇的病程長且致殘率高，給患者及其家庭和社會帶來較重的經(jīng)濟負擔，因此也成為醫(yī)學領(lǐng)域的研究熱點之一[2,3]。國際抗癲癇聯(lián)盟（International League Against Epilepsy，ILEA）、中國抗癲癇協(xié)會等均制定和推廣了諸多與癲癇相關(guān)的臨床指南，以期給臨床醫(yī)生提供最適宜的臨床診斷和治療規(guī)范[2,4]。

我國傳統(tǒng)醫(yī)學有關(guān)癲癇的記載，最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，在中醫(yī)學中屬于“癲疾”、“癇證”范疇。中醫(yī)治療癲癇病歷史悠久，積累了豐富的經(jīng)驗，諸多方法均在繼承傳統(tǒng)方藥治法的基礎(chǔ)上有所創(chuàng)新[5]。余瀛鰲先生主張辨病論治與辨證論治相結(jié)合，以潛鎮(zhèn)止癇、化痰通絡(luò)為主要治法治則，已被廣泛接受[6]。盡管中西醫(yī)結(jié)合治療癲癇有關(guān)療效評價、安全性評價的文獻較多，但其樣本量小且多為單中心研究。本文擬采用Meta分析的方法，對所收集的臨床研究進行系統(tǒng)分析和評價。綜合評價中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性癲癇的臨床效果，為臨床提供診療依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻收集

本研究對中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMbase數(shù)據(jù)庫進行系統(tǒng)檢索，檢索截止日期為2017年12月30日。在期刊數(shù)據(jù)庫的主題詞（包括標題、摘要和關(guān)鍵詞）中檢索包括“中西醫(yī)結(jié)合”或“中西醫(yī)”或“中醫(yī)”；“原發(fā)性癲癇”或“original epilepsy”；“Chinese Medicine”或“Traditional Chinese Medicine”或“Integrative Medicine”檢索詞及其組合。

表1 各研究基本特征

圖1 納入研究的流程圖

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：①研究類型：隨機對照或前瞻性對照試驗；②研究對象：符合原發(fā)性癲癇的診斷標準（ICD-10：G40.5）；③干預措施：治療組為單純中藥治療或中西藥聯(lián)合治療。

排除標準：①處方中不包含潛鎮(zhèn)類（生牡蠣、生龍齒、白礬、郁金等）、通絡(luò)類（杏仁、桃仁、膽南星、法半夏、丹參、雞血藤等）中藥；②藥物干預時間少于1個月；③治療組還采用了針灸、埋線、貼敷、耳穴壓豆等其他中醫(yī)治療手段。

1.3 數(shù)據(jù)提取

提取信息包括：第一作者、發(fā)表年份、樣本量、研究類型、結(jié)局指標。

1.4 評價指標判定標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》，評價指標包括：總有效率；發(fā)作持續(xù)時間；發(fā)作頻率；中醫(yī)臨床癥狀情況；腦電圖檢查：觀測期內(nèi)癲癇樣放電波的發(fā)放頻率。

1.5 文獻質(zhì)量評價

依據(jù)非隨機對照試驗方法學評價指標（methodological index for non-randomized studies，MINORS）評價：納入研究目的、納入患者連續(xù)性、數(shù)據(jù)的收集、評價指標、隨訪及樣本量估算等方面進行評價，滿分為16分。

1.6 統(tǒng)計學方法

本研究采用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。定性指標采用相對危險度（relative risk，RR）和95%可信區(qū)間（95%confidence interval，95%CI）作為衡量療效的合并效應(yīng)量。定量資料指標采用標準平均差（standardized mean difference，SMD）作為衡量療效的合并效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗采用Q值統(tǒng)計量檢驗法及I2統(tǒng)計量。采用漏斗圖進行發(fā)表偏倚的檢驗，以α＝0.05為檢驗水準。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻的基本特征

本研究檢索到相關(guān)文獻69篇，根據(jù)納入、排除標準，剔除58篇，最終共納入11項研究[7-17]，共包括原發(fā)性癲癇患者951例（圖1）。其中，采用單純或者在西藥治療基礎(chǔ)上結(jié)合中醫(yī)潛鎮(zhèn)通絡(luò)法治療原發(fā)性癲癇的患者535例，作為治療組；采用單純西醫(yī)治療的患者460例，作為對照組（表1）。

圖2 中西醫(yī)結(jié)合組與西藥組臨床總有效率比較的森林圖

圖3 中西醫(yī)結(jié)合組與西藥組發(fā)作頻率比較的森林圖

圖4 中西醫(yī)結(jié)合組與西藥組心電圖改善率比較的森林圖

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 臨床總有效率分析

采用單純或者在西藥治療基礎(chǔ)上結(jié)合中醫(yī)潛鎮(zhèn)通絡(luò)法治療原發(fā)性癲癇的研究共有10項。比較了兩種治療方案的臨床總有效率，標準為①顯效；②有效；③無效。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間存在顯著異質(zhì)性（χ2=18.73，P=0.03；I2=52%），采用隨機效應(yīng)模型進行RR的估計，meta分析結(jié)果顯示，合并RR=1.18（95%CI：1.07-1.29），結(jié)果具有統(tǒng)計學意義（z=3.53，P ＜ 0.01）。結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療的總體有效率顯著高于單純西醫(yī)治療（P＜0.01）（圖2）。

2.2.2 發(fā)作頻次分析

納入的研究中3項對兩組發(fā)作頻率進行了比較。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間存在顯著異質(zhì)性（χ2=21.15，P＜0.01；I2=91%），采用隨機效應(yīng)模型進行WMD的估計，合并WMD=-0.98（95%CI：1.56-0.40），檢驗結(jié)果具有統(tǒng)計學意義（Z=3.30，P ＜ 0.01）（圖3）。meta分析結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性癲癇中在發(fā)病頻次的控制方面優(yōu)于單純西藥治療。

2.2.3 心電圖改善率分析

納入的研究中4項對兩組的心電圖改善率進行了評價。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間不存在顯著異質(zhì)性（χ2=0.32，P=0.96；I2=0），采用固定效應(yīng)模型進行合并效應(yīng)量RR的估計（圖4）。meta分析結(jié)果顯示，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（合并RR=1.28，95%CI：1.11-1.47，P＜0.01）。結(jié)果表明，中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性癲癇中在心電圖改善率方面優(yōu)于單純西藥治療。

圖5 各研究漏斗圖

2.2.4 發(fā)表偏倚

結(jié)果顯示，各研究間無明顯發(fā)表偏倚（Begg's檢驗：z=1.090，P=0.271；Egger's檢驗：t=2.17，P=0.050）。通過漏斗圖我們可以看出，各研究在中軸兩側(cè)呈現(xiàn)不對稱分布，表明本組資料存在發(fā)表偏倚，可能影響了meta分析結(jié)果的可靠性（圖5）。

3 討論

原發(fā)性癲癇好發(fā)于兒童，青少年，發(fā)病原因多與大腦神經(jīng)元發(fā)育異常、遺傳因素、免疫功能缺陷等相關(guān)。其發(fā)作形式多樣，包括全面強直-陣攣性發(fā)作、失神發(fā)作、肌陣攣等發(fā)作形式。因其病因的獨特性、病情的反復性、病性的難治性，有必要系統(tǒng)分析評價中醫(yī)藥治療原發(fā)性癲癇的整體療效。據(jù)古文獻中記載：陳無擇《三因極一病方論·癲癇敘論》記載“癲癇病，皆由驚動，使臟氣不平，郁而生涎，閉塞諸經(jīng)，厥而乃成?！闭J為癲癇的發(fā)病多與驚動相關(guān)。王清任《醫(yī)林改錯》：“不能上轉(zhuǎn)入腦髓”，由于元氣虛衰，推動無力，瘀阻腦絡(luò)而發(fā)該病。中藥潛鎮(zhèn)止癇法治療難治性癲癇有較好的臨床療效。何保軍等運用加味白金丸治療難治性癲癇總有效率79%，癲癇控制率44.4%，全方具有鎮(zhèn)肝息風，豁痰開竅等特點[18]；劉金民主張在治療難治性癲癇陽亢明顯者，以重鎮(zhèn)熄風為主配用金石類藥物，如生龍骨、生牡蠣、生石決明、珍珠母等[19]；鄭香春運用柴貝止癇湯單藥及合并用藥治療對難治性癲癇臨床治療觀察結(jié)果顯示：單藥療效58.33%高于添加治療組41.18%。柴貝止癇湯主要以平肝潛陽、熄風鎮(zhèn)驚為主要治法，由柴胡、浙貝母、牡蠣、石菖蒲、地龍等組成[20]。

余瀛鰲先生治療難治性癲癇已有多年臨床經(jīng)驗。余瀛鰲先生出身名醫(yī)世家，秉承家學余無言、師學秦伯未，學驗俱豐，2017年被授予“全國名老中醫(yī)”榮譽稱號。余瀛鰲先生倡導傳統(tǒng)方法與現(xiàn)代方法并重互補的學術(shù)研究模式，提出疾病通治方理論，對此有著豐厚的知識積淀。癲癇促效方是眾多通治方中的一個，以“潛鎮(zhèn)止癇，化痰通絡(luò)”為基本治法，藥物組成：生牡蠣、生龍齒、白礬、郁金、杏仁、半夏、膽南星、桃仁、丹參、雞血藤等加減而成。發(fā)作前有幻聽者，加珍珠母以潛鎮(zhèn)安神；急性期，癲癇發(fā)作頻繁者，可在湯藥中另加琥珀末1.5-3 g（分沖），以增加療效[6]。臨床病例報道余瀛鰲先生治療難治性癲癇，其服藥期間發(fā)作時間、次數(shù)明顯減少。病情控制后湯藥改丸藥加服半年，以資鞏固。

癲癇是由瘀阻腦絡(luò)而得。因此本文從“潛鎮(zhèn)化痰通絡(luò)法”的角度來分析評價原發(fā)性癲癇的療效。所納入的研究文獻中涉及的方劑，以定癇丸和癲癇自擬方為主。藥物組成主要包括：生龍骨、生牡蠣、浙貝、天竹黃、半夏、膽南星、遠志、石菖蒲、丹參、桃仁、紅花、天麻、鉤藤等組成。其中“生龍骨、生牡蠣”其質(zhì)重，性平偏寒涼，入肝腎經(jīng)，主要用來平肝潛陽、重鎮(zhèn)安神?！澳懩闲恰胂?、浙貝、竹黃”多用來清熱化痰，“丹參、桃仁、紅花”多用來活血化瘀通絡(luò)。治法包括：化痰開竅、活血通絡(luò)、定驚止癇、息風止痙等。

本研究meta分析結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性癲癇的臨床總有效率（合并RR=1.20，95%CI：1.13-1.29）、抑制發(fā)作頻次（合并WMD=-0.98，95%CI：1.56-0.40）、縮短發(fā)作時間（合并 WMD=-0.65，95%CI：-0.86--0.45）及心電圖改善（合并RR=1.28，95%CI：1.11-1.47）幾個指標中均優(yōu)于單純西醫(yī)治療。其中發(fā)作頻次和心電圖改善率的異質(zhì)性較低，穩(wěn)健性好，因此我們采用了固定效應(yīng)模型；總有效率和持續(xù)時間各研究之間存在明顯的異質(zhì)性，我們采用了隨機效應(yīng)模型。在測量發(fā)病持續(xù)時間時，各研究之間在測量標準上多存在不一致性，是導致明顯異質(zhì)性的原因。

本次納入的10項研究都是前瞻性隊列研究，非隨機對照試驗方法學評價指標的結(jié)果顯示文獻質(zhì)量較好，均高于10分（滿分16），因此即使納入的研究雖然不是循證醫(yī)學提倡的RCT研究，但是meta分析結(jié)果基本可靠，雖然達不到A級證據(jù)等級，但是研究結(jié)果對臨床應(yīng)用還是有一定的指導價值。此外，潛鎮(zhèn)通絡(luò)法治療原發(fā)性癲癇的效果，還需要大樣本、多中心、前瞻性、隨機對照研究的證明。