胡嘉元，代倩倩，邱瑞瑾，孫 楊，張曉雨，田貴華，商洪才

（北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院 北京 100700）

心力衰竭是各種心臟疾病的嚴重和終末階段[1]，是全球性的公共衛(wèi)生問題，影響著全世界約2600萬人[2]，臨床實踐表明慢性心衰是中醫(yī)藥的優(yōu)勢病種，中醫(yī)藥在慢性心衰的治療中一直發(fā)揮著重要作用[3]，歐洲心臟學會專家會員、我國著名的心衰研究專家黃峻教授認為中醫(yī)藥在慢性心衰的防治中有廣闊的應(yīng)用前景[4]，在引起心衰的諸多原發(fā)病中，冠心病是第一位病因[5,6]，近年來，許多研究都圍繞中醫(yī)藥防治冠心病心衰展開＊＊＊http：//www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=7685.,＊＊＊＊http：//www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=12370.。本文基于終點事件的選擇和研究分析了目前中醫(yī)藥治療冠心病心衰的臨床研究，探討冠心病心衰中醫(yī)防治方案的循證優(yōu)化思路和方法。

1 基于終點事件的中醫(yī)藥治療冠心病心衰臨床研究分析

1.1 方法

系統(tǒng)檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普（VIP）、中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WANFANG）、美國《醫(yī)學索引》生物醫(yī)學信息檢索系統(tǒng)（PubMed）、生物醫(yī)學與藥理學文摘數(shù)據(jù)庫（EMBASE）、Cochrane臨床試驗數(shù)據(jù)庫（CENTRAL），檢索從建庫至2018年10月8日發(fā)表的中醫(yī)藥治療冠心病心衰的隨機對照試驗（RCT）。中文檢索詞為：“中醫(yī)藥”、“心力衰竭”、“隨機對照試驗”；英文檢索詞為：“Medicine，Chinese Traditional[MeSH]”“Heart Failure[MeSH]”“Randomized Controlled Trial[Publication Type]”。同時檢索Cochrane系統(tǒng)綜述數(shù)據(jù)庫（CDSR）近10年發(fā)表的慢性心衰相關(guān)系統(tǒng)綜述。

圖1 文獻檢索流程圖

2名研究者分別獨立進行文獻篩選，納入中藥復(fù)方、中成藥或中藥注射劑治療冠心病心衰的RCT研究，主要結(jié)局指標為病死率、再入院率，次要結(jié)局指標為心功能療效[7]、左室射血分數(shù)（LVEF）、6分鐘步行距離（6MWD）、血漿腦鈉肽水平（BNP），安全性指標為藥物不良反應(yīng)（ADRs）。

提取所納入研究的數(shù)據(jù)資料，包括：第一作者、發(fā)表時間、開展研究的國家、患者基本情況、治療組及對照組的干預(yù)措施、治療時間、結(jié)局指標，并提取慢性心衰的Cochrane系統(tǒng)綜述（CSR）的結(jié)局指標。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0＊＊＊＊＊Higgins J P.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions,version 5.1.0 （updated March 2011）http：//handbook-5-1.cochrane.org.Cochrane Collaboration website.評價所納入研究的質(zhì)量。

1.2 結(jié)果

1.2.1 檢索結(jié)果及文獻信息

檢索共獲得1910篇文獻，經(jīng)篩選后納入32篇文獻（圖1），納入慢性心衰的CSR 16篇。32篇文獻[8-39]均為中國國內(nèi)開展的RCT研究，其中中文發(fā)表文獻30篇，英文發(fā)表文獻2篇，32篇文獻的基本信息（表1），16篇CSR[40-55]的文獻信息（表2）。

1.2.2 結(jié)局指標

作為主要結(jié)局指標，病死率和再入院率是心衰發(fā)展的終點事件，而在納入的32篇文獻中，以病死率和再入院率為結(jié)局指標并詳細報告的研究很少，大多數(shù)研究均采用的是心功能療效、LVEF等替代指標（圖2）。臨床研究中，藥物不良反應(yīng)是判斷干預(yù)措施安全性的重要指標，而納入的研究有近一半（14/32，43.75%）未報告藥物不良反應(yīng)以及相關(guān)安全性指標。本文所納入的研究在心衰的結(jié)局指標選擇和報告上與慢性心衰的CSR有著很大的差距，從圖3可以看出Cochrane reviews所評價和關(guān)注的均是疾病發(fā)展過程的終點結(jié)局和關(guān)鍵事件，包括病死率、再入院率、心血管事件等，同時對于全因或心血管因素導致的死亡和入院進行了區(qū)別分析，并對干預(yù)措施的ADRs作以單獨的說明和分析。

1.2.3 方法學質(zhì)量評價

對納入文獻的風險偏倚（RoB）進行評價后認為有3篇高質(zhì)量研究[37-39]，完整地報告了試驗中隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏及盲法的方法。納入研究均提及進行“隨機”分組，但只有8篇文獻明確報道了正確的隨機方法，且大多數(shù)研究未提供明確的分配隱藏信息。整體來說，研究的方法學質(zhì)量普遍較低（圖4）。

2 冠心病心衰中醫(yī)防治方案循證優(yōu)化的思路和方法

2.1 完善臨床研究設(shè)計和方法

由以上的結(jié)果分析能夠看出，目前中醫(yī)藥治療冠心病心衰的臨床研究的試驗方法學質(zhì)量較低，以致試驗結(jié)果的可信度及可重復(fù)性均較差，很難形成具有可操作性、可納入臨床實踐指南的高質(zhì)量臨床研究證據(jù)。要完善中醫(yī)藥治療冠心病心衰的臨床研究，必須從嚴格的試驗設(shè)計做起，在循證醫(yī)學時代，如何科學設(shè)計隨機對照臨床試驗至關(guān)重要[56]。

PICO原則是循證方法學中構(gòu)建干預(yù)性臨床問題的范式框架[57]，在設(shè)計中醫(yī)藥治療冠心病心衰的臨床研究中可以采用PICO方法審查臨床問題。

2.1.1 P：明確的受試者納入和排除標準，包括診斷標準，冠心病與心衰的雙重診斷標準、疾病分期、心功能分級等，以及中醫(yī)辯證；

表1 納入文獻信息表

2.1.2 選擇中醫(yī)藥的干預(yù)措施，包括藥物、劑型、劑量、用法、療程等，并且突出中醫(yī)辨證論治的特點；

2.1.3 C：對照措施的選擇，根據(jù)試驗的目的選擇陽性藥物對照或安慰劑對照，注意安慰劑與干預(yù)措施的一致性設(shè)計；

2.1.4 O：結(jié)局指標的選擇，明確主要結(jié)局指標和次要結(jié)局指標，選擇心衰疾病發(fā)展的終點事件作為主要結(jié)局指標。

有效地控制試驗誤差是得出科學、可靠試驗結(jié)論的保證[56]，采用什么樣的試驗設(shè)計類型、隨機分組的方法、隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、樣本量的計算、結(jié)局指標的測量、病例管理、數(shù)據(jù)的整理和統(tǒng)計分析……都是試驗研究者必須充分考慮的，同時需要臨床醫(yī)生、循證方法學專家和統(tǒng)計學家共同參與臨床研究的試驗設(shè)計。唯有采用規(guī)范的試驗設(shè)計方法，最大程度地保證受試者的同質(zhì)性、組間的可比性，才能夠控制影響試驗結(jié)果的各種偏倚和混雜因素，客觀地驗證中醫(yī)藥治療冠心病心衰的療效，產(chǎn)出高質(zhì)量的證據(jù)。

表2 16篇CSR信息表

圖2 納入文獻的結(jié)局指標報告

圖4 納入文獻方法學質(zhì)量評價圖中英文改為中文

2013年發(fā)表于心血管領(lǐng)域頗具影響力的JACC雜志的芪藶強心膠囊治療慢性心衰的多中心隨機對照試驗研究[58]是我國學者在中醫(yī)藥治療慢性心衰中的有益探索，研究表明芪藶強心膠囊能夠顯著降低心衰患者的NT-proBNP水平，為中醫(yī)藥防治慢性心衰給予了有力的證據(jù)支持。且這篇文章的發(fā)表成為了中醫(yī)藥治療慢性心衰、甚至是相關(guān)中醫(yī)藥干預(yù)措施RCT研究的典范，規(guī)范的試驗設(shè)計加嚴格的實施得到優(yōu)秀的成果。值得今后冠心病心衰中醫(yī)防治臨床研究的學習。

2.2 確定終點事件為主要結(jié)局指標

現(xiàn)有的臨床研究多數(shù)僅報告了臨床替代指標，對心衰發(fā)展的終點事件和關(guān)鍵結(jié)局關(guān)注度不夠，不能全面、綜合地對中醫(yī)藥治療心衰的療效進行客觀評價，臨床替代指標雖然在一定程度上能夠反映干預(yù)措施的療效作用，但與慢性心衰治療的根本目的仍存在較大的差距。

CSR是評價干預(yù)措施療效最佳的單一信息資源[62]，是國際公認的臨床指南、衛(wèi)生保健決策的高質(zhì)量證據(jù)來源，慢性心衰領(lǐng)域的CSR分析和評價的均是干預(yù)措施對患者病死率、再入院率以及發(fā)生心血管事件的影響。2016年歐洲心臟病學會（ESC）心衰指南明確指出，心衰的治療是以降低病死率、降低再入院率以及提高患者的臨床狀態(tài)、提高機體功能和生活質(zhì)量為目標，而改善短期替代指標的干預(yù)措施可能對心衰的終點結(jié)局并無有益的影響[60]。2014年的中國心力衰竭診斷和治療指南[1]將中醫(yī)藥治療列為“有爭議、正在研究或療效尚不能肯定的治療”，指南肯定了芪藶強心膠囊對心衰治療的優(yōu)化，但認為其是以生物標記物為替代終點，建議應(yīng)開展以病死率為主要終點的中醫(yī)藥治療心衰的研究，以提供令人更加信服的臨床證據(jù)。

可以認為，在慢性心衰的研究中，以終點事件為結(jié)局指標的觀察和分析是最具有研究價值和臨床意義的，冠心病心衰的中醫(yī)防治方案應(yīng)當謹慎選擇結(jié)局指標，包括病死率、心衰再入院率、不良心血管事件發(fā)生率、心功能和患者生活質(zhì)量等，同時在試驗中和試驗后隨訪不良反應(yīng)的發(fā)生情況以評價干預(yù)措施的安全性。

除了完善臨床研究設(shè)計和方法及結(jié)局指標的選擇外，臨床試驗的倫理審查、試驗注冊、試驗方案撰寫以及試驗結(jié)果的規(guī)范報告亦是冠心病心衰中醫(yī)防治方案的重要組成部分。

3 討論

中醫(yī)藥的臨床研究是反映中醫(yī)診療特點、生產(chǎn)高質(zhì)量中醫(yī)療效證據(jù)的必經(jīng)之路，一個能夠切實指導臨床實踐的中醫(yī)臨床研究，其關(guān)鍵是構(gòu)建有意義的臨床問題，基礎(chǔ)是規(guī)范的方法學設(shè)計。

目前中醫(yī)藥治療冠心病心衰療效評價的RCT研究與日俱增，經(jīng)過系統(tǒng)檢索和分析，所納入的32篇中醫(yī)藥治療冠心病心衰的研究在方法學上存在較大的風險偏倚，其研究設(shè)計與實施質(zhì)量普遍偏低，使得研究結(jié)果的可信度大打折扣，研究的可重復(fù)性和推廣性均較差。32篇文獻中，僅有不到20%的研究觀察和報道了冠心病心衰的終點事件結(jié)局——病死率和再入院率，大多數(shù)的研究均以臨床替代指標評價干預(yù)措施的療效，導致研究結(jié)果過于片面化，所謂“療效”的臨床意義甚微，指導實踐和治療的價值較低。以上所述導致了在中醫(yī)藥治療冠心病心衰領(lǐng)域仍缺乏高質(zhì)量的證據(jù)，不足以使中醫(yī)中藥治療納入指南、廣泛地應(yīng)用于臨床實踐。

故在冠心病心衰的中醫(yī)防治方案中，應(yīng)當注重構(gòu)建具有實踐意義的臨床問題，恰當?shù)剡x擇能夠切實指導臨床的終點事件作為研究的主要指標；并不斷完善臨床研究設(shè)計和方法，在臨床醫(yī)生和方法學專家的共同參與下，遵循流行病學和循證醫(yī)學的研究方法，制定科學地、具有臨床可操作性的試驗方案并嚴格實施過程。

通過對目前中醫(yī)藥治療冠心病心衰的臨床研究進行系統(tǒng)分析，了解真實的研究基線情況、發(fā)現(xiàn)問題——有針對性地開展冠心病心衰的中醫(yī)臨床研究，從問題構(gòu)建、頂層設(shè)計、質(zhì)量控制、過程監(jiān)管、規(guī)范評價等環(huán)節(jié)嚴格把控，整體提升中醫(yī)藥治療冠心病心衰的臨床證據(jù)質(zhì)量，為冠心病心衰患者提供更精準更合理的治療方案。