孟昭忠 李 闖 王 超

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院甲狀腺頭頸外科，河南 鄭州 450000)

甲狀腺癌是由多種因素引起的一種常見(jiàn)惡性腫瘤，發(fā)病率約占全身惡性腫瘤的1%。除髓樣癌外絕大部分起源于濾泡上皮細(xì)胞，95%的甲狀腺癌為分化型甲狀腺癌〔1〕。多數(shù)甲狀腺癌分化程度高、生長(zhǎng)較為緩慢，是一種預(yù)后較好的的惡性腫瘤，以手術(shù)為主的綜合治療可獲得較滿意的效果〔2〕。然而，由于老年人通常伴有多種基礎(chǔ)疾病、免疫能力下降、手術(shù)耐受性較差，且癌細(xì)胞分化程度也不及青壯年等原因，老年甲狀腺癌患者的預(yù)后較差，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率較高〔3〕。促甲狀腺激素(TSH)是一種由腺垂體分泌的促進(jìn)甲狀腺生長(zhǎng)的激素，使細(xì)胞呈高柱狀增生，從而引起腺體增大，與腫瘤的關(guān)系密切，機(jī)體內(nèi)TSH可促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)〔4〕。術(shù)后控制TSH水平的重要性雖然已經(jīng)取得共識(shí)，但關(guān)于將TSH控制在何種水平的問(wèn)題尚存在較大的爭(zhēng)議，甲狀腺癌手術(shù)后應(yīng)該給予TSH抑制療法還是給予替代療法尚無(wú)定論〔5〕。本研究采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)探討TSH抑制及替代療法對(duì)老年甲狀腺癌患者免疫功能、預(yù)后及血清白細(xì)胞分化抗原44拼接變異體(CD44V)6、惡性腫瘤相關(guān)物質(zhì)群(TSGF)水平的影響。

1 資料和方法

1.1一般資料 選擇2011年1月至2012年6月鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治、經(jīng)病理證實(shí)的老年甲狀腺癌患者94例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前根據(jù)甲狀腺癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕明確診斷，并經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)；(2)均接受甲狀腺切除術(shù)治療，患者依從性良好；(3)病歷資料完整，年齡≥60歲；(4)隨訪條件良好，治療后隨訪時(shí)間≥5年；(5)患者及家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入組前有手術(shù)、放療、化療史者；(2)近期內(nèi)服過(guò)相關(guān)免疫抑制劑者；(3)合并其他惡性腫瘤者；(4)伴有肝腎衰竭或嚴(yán)重心血管疾病者；(5)任何原因?qū)е碌拿撀洳±?。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組47例，觀察組年齡60～85歲，對(duì)照組年齡60～84歲，兩組性別、年齡、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、TNM分期及手術(shù)方式等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較(n,n=47)

1.2方法

1.2.1手術(shù)方法 兩組均在全身麻醉下進(jìn)行全甲狀腺切除術(shù)〔7〕。甲狀腺全切術(shù)：患者取垂頭仰臥位，在胸骨上切跡上方2 cm沿皮膚橫紋做一弧形切口(長(zhǎng)約8 cm)，切開(kāi)皮膚至頸闊肌，縱行切開(kāi)頸白線達(dá)甲狀腺被膜，完全切除甲狀腺雙側(cè)葉及峽部，術(shù)中注意保護(hù)甲狀旁腺。所有患者根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況決定是否行淋巴結(jié)清掃，有淋巴結(jié)腫大的行改良式頸側(cè)淋巴結(jié)清掃術(shù)，無(wú)淋巴結(jié)腫大但有腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。兩組均由同一組醫(yī)師進(jìn)行手術(shù)操作，圍術(shù)期護(hù)理方案及護(hù)理人員相同。

1.2.2術(shù)后治療方法 兩組均于術(shù)后4 w采用給予131I(商品名為碘〔131〕化鈉口服溶液，由成都中核高通同位素股份有限公司提供，國(guó)藥準(zhǔn)字H10983122，規(guī)格925 MBq)2 590～3 700 kBq(70～100 μCi)/g清除殘留甲狀腺和滅殺殘余的腫瘤組織(即清甲)，B超以及CT檢查未見(jiàn)剩余甲狀腺組織提示清甲成功，然后采用131I掃描，劑量1 850～3 700 kBq(50～100 μCi)，掃描未見(jiàn)頸部濃聚灶且無(wú)轉(zhuǎn)移證據(jù)者進(jìn)行下一步治療。觀察組：給予TSH抑制療法，藥物為左甲狀腺素鈉(深圳市中聯(lián)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010522，規(guī)格50 μg×100片)，常用劑量1.5～2.5 μg·kg-1·d-1，常用劑量治療達(dá)到控制標(biāo)準(zhǔn)即可維持此劑量。另需要每年監(jiān)測(cè)血漿TSH濃度，終身監(jiān)控甲狀腺素水平以指導(dǎo)用藥劑量。抑制標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ期者血漿TSH濃度≤1.0～2.0 mU/L，Ⅱ期和Ⅲ期者血漿TSH濃度維持在0.5～1.0 mU/L之間，Ⅳ期者血漿TSH濃度控制在0.5 mU/L以下〔8〕。對(duì)照組：給予甲狀腺素替代療法，使用藥物及劑量同觀察組，不同之處在于將患者的血清甲狀腺素控制在正常范圍內(nèi)，即：血漿TSH濃度控制在0.3～4.2 mU/L，游離三碘甲狀腺素(FT3)控制在2.8～7.1 pmol/L，游離四碘甲狀腺素(FT4)控制在12.0～22 pmol/L。以上各指標(biāo)均采用電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè)〔9〕。

1.2.3血標(biāo)本采集及各指標(biāo)測(cè)定 治療前及治療1個(gè)月后，所有患者空腹12 h后采集靜脈血5 ml，常規(guī)分離血清后，采用賽默飛世爾科技(中國(guó))有限公司生產(chǎn)的FC全自動(dòng)酶標(biāo)儀，用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清中CD44V6、TSGF、可溶性白細(xì)胞介素(IL)-2受體(sIL-2R)，CD44v6試劑盒、sIL-2R試劑盒、TSGF試劑盒均購(gòu)于賽默飛世爾科技(中國(guó))有限公司，檢測(cè)時(shí)嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行操作；取1 ml血標(biāo)本置于抗凝試管中，采用美國(guó)BD公司生產(chǎn)的FACSCanto Ⅱ型流式細(xì)胞儀測(cè)定T淋巴細(xì)胞亞群含量，具體包括CD3+、CD4+、CD8+的百分比。

1.2.4隨訪 所有患者出院后至少隨訪5年，隨訪截止日期為2017年7月1日。采用電話隨訪和回院復(fù)查兩種方式，每3個(gè)月電話隨訪1次，每6個(gè)月患者回院復(fù)查1次，隨訪內(nèi)容包括：監(jiān)測(cè)血漿TSH濃度，指導(dǎo)患者正確使用甲狀腺素制劑用法用量，觀察有無(wú)復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.3觀察指標(biāo) (1)血清指標(biāo)：比較兩組治療前及治療1個(gè)月后血清sIL-2R、CD44V6和TSGF水平。(2)T淋巴細(xì)胞亞群：比較兩組治療前及治療1個(gè)月后的CD3+、CD4+、CD8+百分比。(3)預(yù)后指標(biāo)：以復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為預(yù)后指標(biāo)，比較兩組治療后3年、5年的復(fù)發(fā)率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清指標(biāo)比較 治療前兩組sIL-2R、CD44V6、TSGF水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后1個(gè)月，兩組sIL-2R、CD44V6、TSGF水平較治療前均明顯降低，且觀察組各指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.2兩組T淋巴細(xì)胞亞群比較 治療前兩組CD3+、CD4+、CD8+水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1個(gè)月后，兩組CD3+和CD4+水平較治療前明顯提高，CD8+水平較治療前明顯降低，但觀察組CD3+和CD4+水平高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2 兩組血清sIL-2R、CD44V6、TSGF比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對(duì)照組比較：2)P<0.05

表3 兩組CD3+、CD4+、CD8+水平比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對(duì)照組比較：2)P<0.05

2.3兩組預(yù)后指標(biāo)比較 治療3年后、治療5年后，觀察組復(fù)發(fā)率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組治療3年、5年后復(fù)發(fā)率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比較〔n(%),n=47〕

3 討 論

隨著我國(guó)人口老齡化趨勢(shì)的加劇，老年甲狀腺癌的發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)〔10〕。由于老年人身體情況及老年甲狀腺癌病理特征的特殊性，其預(yù)后遠(yuǎn)不如青壯年患者。目前，臨床上對(duì)老年甲狀腺癌的治療仍是以手術(shù)治療為主，術(shù)后給予清甲并控制甲狀腺素水平〔11〕。由于手術(shù)切除了大部分或全部甲狀腺，造成甲狀腺功能減退，因而術(shù)后控制甲狀腺素這一觀點(diǎn)已經(jīng)取得共識(shí)。然而，甲狀腺癌患者術(shù)后甲狀腺素應(yīng)控制在怎樣的水平尚不十分明確，主要有兩種觀點(diǎn)〔12,13〕：其一是主張的將血漿TSH濃度控制在正常值以下，即TSH抑制療法；其二是主張的將甲狀腺素控制在正常值范圍內(nèi)，即甲狀腺素替代療法。關(guān)于兩種觀點(diǎn)孰優(yōu)孰劣的問(wèn)題，目前尚無(wú)定論，關(guān)于兩種療法的對(duì)照研究也較少。

sIL-2R是一種復(fù)合性黏蛋白，主要來(lái)源于活化后的T細(xì)胞，與IL-2結(jié)合不需任何輔助因子，是一種重要的免疫抑制劑。正常情況下，IL-2可促進(jìn)T細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，實(shí)現(xiàn)其調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的功能；然而當(dāng)sIL-2R與IL-2結(jié)合時(shí)，IL-2的生物效應(yīng)被抑制，導(dǎo)致IL-2的正常生理作用無(wú)法發(fā)揮，進(jìn)而抑制了活化性T細(xì)胞的克隆擴(kuò)增〔14〕。血清中sIL-2R濃度增高，提示免疫功能降低。T淋巴細(xì)胞是衡量機(jī)體免疫情況的重要指標(biāo)，主要包括CD3+、CD4+和CD8+三個(gè)亞群，CD3+和CD4+比例降低、CD8+比例升高提示機(jī)體免疫能力降低，反之則提示機(jī)體免疫能力增強(qiáng)〔15〕。本研究說(shuō)明較甲狀腺素替代療法而言，術(shù)后給予TSH抑制療法治療老年甲狀腺癌患者能更顯著改善患者的免疫功能。其原因可能為T(mén)SH抑制療法中，甲狀腺素的目標(biāo)值在能有效降低甲狀腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的同時(shí)，又能減少外源性亞臨床甲亢導(dǎo)致的副作用，從而改善機(jī)體的免疫功能。然而關(guān)于TSH抑制療法對(duì)甲狀腺癌患者免疫功能影響的具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

TSGF也稱作惡性腫瘤特異性生長(zhǎng)因子，是數(shù)種被認(rèn)可的與惡性腫瘤生長(zhǎng)密切相關(guān)的糖類物質(zhì)和代謝物(主要包括脂蛋白、酶、氨基酸)的統(tǒng)稱，是一種新型的腫瘤標(biāo)志物，其表達(dá)水平與惡性腫瘤血管形成有明顯的相關(guān)性〔16〕。腫瘤組織的生長(zhǎng)過(guò)程中會(huì)釋放TSGF進(jìn)入血液，而血液TSGF濃度增高可促進(jìn)腫瘤組織血管形成，促使腫瘤細(xì)胞增殖，因此血清中的TSGF水平可作為甲狀腺癌診斷和評(píng)估浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的敏感性指標(biāo)〔17〕。CD44v6是跨膜糖蛋白CD44的變異型，與腫瘤組織的關(guān)系非常密切，可使腫瘤細(xì)胞的黏附性下降，增強(qiáng)其運(yùn)動(dòng)能力，在腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移中扮演著重要角色，可作為評(píng)價(jià)甲狀腺癌預(yù)后的敏感指標(biāo)〔18〕。本研究說(shuō)明較甲狀腺素替代療法而言，TSH抑制療法能更有效地抑制老年甲狀腺癌患者腫瘤發(fā)展，降低患者復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，明顯改善預(yù)后。觀察組治療3年、5年后的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率較低的原因主要是TSH抑制療法能更有效降低TSGF和CD44v6水平，從而抑制腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移。關(guān)于TSH抑制療法對(duì)TSGF和CD44v6作用機(jī)制，推測(cè)可能為通過(guò)調(diào)控甲狀腺素水平而對(duì)其產(chǎn)生作用，但具體的作用機(jī)制尚待從分子學(xué)角度進(jìn)行深入探討。

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