秦山林，高銀紅，孫佳烽，張 強(qiáng)*

(1.蘇州科技大學(xué) 化學(xué)生物與材料工程學(xué)院，江蘇 蘇州 215009；2.蘇州科技大學(xué) 天平學(xué)院，江蘇 蘇州 215009)

高血壓是當(dāng)今世界最常見的心血管疾病之一。以氯沙坦鉀、纈沙坦等為代表的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的臨床應(yīng)用開辟了高血壓治療的一個新途徑，它們以其對AT1受體的高選擇性、僅作用于AngⅡ受體而對其他受體不產(chǎn)生作用的高特異性以及無激動劑的作用的顯著特點(diǎn)，以及口服有效、作用時間長、無ACEI副作用等優(yōu)點(diǎn)被廣泛看好，在上市后的短短數(shù)年間，即成為市場上最具有發(fā)展?jié)摿Φ慕祲核嶽1]。沙坦聯(lián)苯，即2-氰基-4'-甲基聯(lián)苯，作為洛沙坦、厄貝沙坦、替迷沙坦、坎地沙坦等藥物的關(guān)鍵中間體[2]，已得到廣泛使用。目前沙坦聯(lián)苯的合成方法主要包括：Meyer鄰茴香酸法、Kumada格氏試劑法、Suzuki偶聯(lián)法等[3-5]。Meyer鄰茴香酸法路線長、三廢多、不符合清潔生產(chǎn)要求。Kumada格氏法原料易得、催化劑成本低，但普遍需要無水無氧操作條件，存在設(shè)備要求高、產(chǎn)率較低等問題。Suzuki偶聯(lián)法合成路線簡單、反應(yīng)條件溫和且收率高，然而Suzuki偶聯(lián)法普遍采用價格昂貴、毒性高的膦配體，且多數(shù)鈀催化劑難以回收重復(fù)使用，使得生產(chǎn)成本較高，不利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。因此，研究開發(fā)可回收鈀催化劑實(shí)現(xiàn)沙坦聯(lián)苯的高效合成受到國內(nèi)外的廣泛關(guān)注，具有廣闊的應(yīng)用前景。針對這一熱點(diǎn)領(lǐng)域，本文總結(jié)了近年來可回收鈀催化Suzuki偶聯(lián)合成沙坦聯(lián)苯的研究進(jìn)展，并對其發(fā)展前景進(jìn)行了展望。

1 聚合物負(fù)載鈀催化劑

有機(jī)高分子聚合物是負(fù)載金屬催化劑的常用載體之一。2017年南工業(yè)王軍組則通過鈀催化的三(4-碘苯基)胺與金剛烷基膦的碳-膦偶聯(lián)以及鈀催化三(4-碘苯基)胺與對苯二胺的碳-氮偶聯(lián)，制得含金剛烷基膦的聚苯胺負(fù)載納米鈀催化劑(Pd@PAN-Ad)，在低于0.1mol%鈀催化當(dāng)量下催化鄰氯苯腈和對甲基苯硼酸的Suzuki偶聯(lián)(圖1)，以異丙醇和水為混合溶劑，100℃反應(yīng)8h，沙坦聯(lián)苯的產(chǎn)率高達(dá)99%。此外，催化劑重復(fù)使用4次，沙坦聯(lián)苯的收率依然可達(dá)86%且溶液中鈀流失量低于7 ppb，具有很好的重復(fù)使用性能和穩(wěn)定性[6]。

2 硅膠負(fù)載鈀催化劑

2013年加拿大的SiliCycle公司開發(fā)了一個商業(yè)化的硅膠負(fù)載鈀催化劑(SilicaCat DPP-Pd)，可有效催化百克級別的鄰氯苯腈和對甲基苯硼酸Suzuki偶聯(lián)實(shí)現(xiàn)規(guī)?；闹苽渖程孤?lián)苯，催化劑用量約為1mol%，碳酸鉀僅需1.1當(dāng)量，乙醇回流反應(yīng)1h，產(chǎn)率高達(dá)98%。該催化劑經(jīng)過濾回收，但催化活性下降較為明顯，第四次使用時原料轉(zhuǎn)化率僅為30%，反應(yīng)時間延長至24h，轉(zhuǎn)化率僅提高至60%(圖2)。反應(yīng)液經(jīng)ICP分析表明，催化劑循環(huán)利用過程中鈀和硅的流失較多，造成活性下降明顯[7]。

3 碳材料負(fù)載鈀催化劑

碳材料如活性碳、碳納米管、石墨碳等是制備高活性鈀催化劑的有效載體，而鈀碳是商業(yè)用途最為廣泛的固載鈀催化劑。2014年大連理工大學(xué)金子林組就使用商用的鈀碳催化劑催化鄰溴苯腈和對甲基苯硼酸的水相Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，以異丙胺作堿，100℃反應(yīng)1h，沙坦聯(lián)苯的產(chǎn)率高達(dá)98%。該方法中鈀用量較高(1.5mol%)，催化劑重復(fù)使用4次出現(xiàn)少量失活情況[8]。

2015年中南大學(xué)唐瑞仁組采用三聚氰胺高溫?zé)岱纸庵苽涞疾牧?，絡(luò)合氯化鈀后經(jīng)硼氫化鈉還原獲得高活性的氮化石墨碳負(fù)載納米鈀催化劑。該催化劑可在較低的催化當(dāng)量(0.83mol%)、聚乙二醇-水體系催化鄰溴苯腈和對甲基苯硼酸的Suzuki偶聯(lián)(圖3)，80℃反應(yīng)0.5h，鄰溴苯腈的轉(zhuǎn)化率即為97.4%，非常高效。此外，催化劑重復(fù)使用5次活性無任何下降，沙坦聯(lián)苯的產(chǎn)率依舊保持在95%以上[9]。

4 可溶性鈀催化劑

2011年德國的Nowothnick等利用三相微乳體系實(shí)現(xiàn)鄰氯苯腈和鄰溴苯腈的Suzuki偶聯(lián)高效合成沙坦聯(lián)苯(圖4)，60℃反應(yīng)1h，產(chǎn)率分別為94%和96%，且催化劑可重復(fù)使用4次活性無明顯下降[10]。

5 金屬有機(jī)框架材料負(fù)載鈀催化劑

金屬有機(jī)框架(MOFs)是由有機(jī)配體和金屬粒子或團(tuán)簇通過配位自組裝構(gòu)建的有機(jī)-無機(jī)雜化材料，具有可控的孔結(jié)構(gòu)及超大的比表面，在氣體吸附與分離、傳感器、藥物緩釋、催化等領(lǐng)域具有重要用途。2015年P(guān)ascanu等制備了一系列Pd@MOF催化劑，可室溫下催化鄰溴苯腈和對甲基苯硼酸的Suzuki偶聯(lián)高效合成沙坦聯(lián)苯。

研究發(fā)現(xiàn)8%Pd@MOF催化劑活性最高，在1mol%鈀催化量下，20℃反應(yīng)0.5h，產(chǎn)率可達(dá)93%，且在持續(xù)流反應(yīng)體系中不需要替換催化劑即可實(shí)現(xiàn)11種類似物的合成[11]。

6 磁性納米鈀催化劑

以納米四氧化三鐵為代表的磁性納米粒子由于制備簡單、表面易修飾、生物相容性及磁響應(yīng)性好等優(yōu)點(diǎn)受到廣泛關(guān)注[12]。2018年本課題組利用自主設(shè)計(jì)合成的磁性納米鈀催化劑，以廉價的鄰氯苯腈為原料，催化劑用量為1.0mol%，碳酸鉀作堿，DMF體系，添加10mol%四丁基溴化銨，110℃反應(yīng)12 h，沙坦聯(lián)苯收率可達(dá)92%(圖5)，且催化劑經(jīng)簡單磁分離即可高效回收，重復(fù)使用4次，活性無明顯下降[13]。

7 結(jié)語

沙坦聯(lián)苯是目前臨床一線抗高血壓藥物的重要中間體，利用可回收鈀催化劑實(shí)現(xiàn)沙坦聯(lián)苯的高效合成研究意義重大，近年來這方面的研究也越來越多。目前，商業(yè)化的硅膠負(fù)載鈀催化劑SilicaCat DPP-Pd可有效催化百克級別的鄰氯苯腈和對甲基苯硼酸Suzuki偶聯(lián)實(shí)現(xiàn)規(guī)模化的制備沙坦聯(lián)苯，但鈀的催化用量較多且回收時鈀流失明顯，仍需進(jìn)一步研究?？纱欧蛛x的納米粒子作為新型載體材料受到廣泛關(guān)注，磁性納米鈀催化劑兼具高活性和易分離的優(yōu)點(diǎn)，其應(yīng)用于沙坦聯(lián)苯的合成研究工作目前還較少，有待深入展開。