劉耀華

0 引言

臨床藥師全職參與藥物治療工作，參與查房、會診及危重患者的救治和病案討論，并對藥物治療提出建議，這是當代對臨床藥師的要求，也是臨床治療的需要。我院是一所三級甲等骨科醫(yī)院，因為專科醫(yī)院的病種特殊性，本院臨床藥師參與各細化骨科的藥物治療會診工作。本文通過分析臨床藥師在藥物治療會診中的典型病例，提出藥物治療思路與建議，為臨床藥物治療方案的合理化提供參考。

1 病例資料

例1：患者，男，67歲，因“左足慢性骨髓炎半年余，術(shù)后2月余”入院。?？茩z查：左足外側(cè)切口瘢痕愈合，切口周圍皮膚明顯黑色沉著伴麻木感，可觸及足背及脛后動脈。入院后核磁平掃提示：左足第5跖骨及第5近遠節(jié)趾骨異常信號影，不除外炎性改變可能。紅外線熱成像檢查回示：左足外側(cè)及外踝處異常低溫熱相圖改變，結(jié)合影像表現(xiàn)，考慮骨髓炎改變。ESR 98 mm/h，CRP 87 mg/L。在我院行骨髓炎病灶清除術(shù)，術(shù)中取骨組織送細菌培養(yǎng)，給予頭孢西丁經(jīng)驗性抗感染，4 d后骨組織細菌培養(yǎng)回示：“外瓶霉屬真菌生長”，醫(yī)師疑慮該培養(yǎng)結(jié)果可靠性，請臨床藥師會診。

臨床藥師通過對標本的可靠性、外瓶霉屬真菌致病性文獻調(diào)查、病例報道以及追溯患者感染病史等進行分析，建議抗外瓶霉屬真菌治療。具體如下：①病原菌標本的可靠性。送檢標本為術(shù)中病灶處的骨組織，標本的污染可能性小，其培養(yǎng)結(jié)果價值應(yīng)慎重對待。②外瓶霉屬致病力的文獻支持。查閱《醫(yī)學微生物學》[1]，外瓶霉屬為著色真菌，一般由外傷侵入人體，其可使病損皮膚呈境界鮮明的暗色區(qū)或黑色區(qū)；《熱病》(桑福德抗微生物治療指南46版)[2]明確著色真菌可引起皮膚、骨和關(guān)節(jié)等感染。③外瓶霉屬致病的病例報道。從萬方醫(yī)學數(shù)據(jù)網(wǎng)查閱了多篇文獻均報道外瓶霉屬在我國山東、東北、湛江和廣東等地有散發(fā)病例[3-5]。④追溯患者感染病原菌的來源。外瓶霉屬為熱帶地區(qū)常見菌，而患者生活的我國中原地區(qū)不適宜該菌的生長，經(jīng)詳細問診，患者訴8個月前在馬來西亞潛水時，不小心劃破左足患處(傷口長約2 cm)，在當?shù)蒯t(yī)院進行了簡單縫合，后傷口處皮膚出現(xiàn)了明顯的黑色素沉著伴疼痛，其受傷史支持其感染著色菌的可能。⑤評價患者抗感染治療史的療效?；颊咦笞愀腥景肽暧?，曾行病灶清除術(shù)，給予頭孢類藥物抗細菌治療，但療效欠佳。綜上，患者術(shù)中骨組織細菌培養(yǎng)結(jié)果可能為其左足骨骼感染的致病菌，故參照《熱病》[2]的治療推薦，臨床藥師建議抗感染治療方案為：伊曲康唑膠囊400 mg/d口服，聯(lián)合特比萘芬乳膏外涂(適量，2次/d外涂)，暫定療程為6個月，每月復(fù)查血尿、肝腎功能，并隨訪。醫(yī)師采納建議，患者6個月后疼痛基本消失、色素明顯消退，核磁檢查結(jié)果回示無明顯感染灶。

例2：患者，女，33歲，因類風濕性關(guān)節(jié)炎入院治療，期間使用甲氨蝶呤(MTX)片(5 mg/d口服)、塞來昔布膠囊(0.4 g/d口服)治療，第26天患者訴腎區(qū)疼痛，查血尿酸492 μmol/L，雙腎彩超回示：雙側(cè)腎小管彌漫性結(jié)晶，尿pH值為4.0，醫(yī)師不能確定是否為藥物所致，請臨床藥師會診。

臨床藥師通過監(jiān)測MTX血藥濃度、塞來昔布作為含有-SO2NH2的磺胺類藥物與MTX的相互作用、尿液pH影響MTX值的清除進行分析，建議停止聯(lián)合應(yīng)用塞來昔布與MTX。具體如下：①MTX排泄延遲。會診第2天抽取患者血樣進行血藥濃度監(jiān)測，結(jié)果MTX血藥濃度為0.33 μmol/L，提示排泄延遲(美國FDA 將MTX 72 h 的血藥濃度≥0.2 μmol/L定義為延遲排泄[6])，使其易在腎小管內(nèi)形成結(jié)晶的藥物；②塞來昔布影響MTX的蛋白結(jié)合率。塞來昔布屬于磺胺類藥物，易與MTX競爭血漿結(jié)合蛋白，合用時易導(dǎo)致MTX游離血藥濃度升高[7]，造成MTX代謝產(chǎn)物在腎臟沉積；③尿液pH值偏低影響MTX及代謝物的清除。患者在服用MTX期間未進行堿化尿液，當尿pH值<5.5時，則易使MTX及代謝物在腎小管上形成結(jié)晶[8]，影響排泄。綜上，臨床藥師建議給予亞葉酸鈣(12 mg/m2，q8h，iv)、補液(0.9%氯化鈉注射液500 ml，q8h，ivgtt)和堿化尿液(5%碳酸氫鈉注射液5 ml/kg，qd，ivgtt)，以解毒并促進尿酸的排泄，同時監(jiān)測甲氨蝶呤的血藥濃度，直到甲氨蝶呤水平<0.05 μmol/L。醫(yī)師采納建議，30 d后復(fù)查，腎小管彌漫性結(jié)晶較前明顯減小，血尿酸降至356 μmol/L。

例3：患者，男，58歲，診斷為雙膝骨性關(guān)節(jié)炎，活動受限10余年，入院后行關(guān)節(jié)表面置換術(shù)(TKA)，術(shù)后第15天，患者體溫正常、關(guān)節(jié)疼痛評分2分，切口已愈合，夜尿增多，復(fù)查血常規(guī)：WBC 7.81×109/L，NEU% 64.7%，HGB 92 g/L；生化檢查：SUN 619 μmol/L，ALB 32.1 g/L，CRP 34.9 mg/L，BUN 8.74 mmol/L，CREA 121 μmol/L，ESR 72 mm/h，PCT 0.04 ng/ml。尿常規(guī)：尿沉渣紅細胞243/μl，尿比重1.001，醫(yī)師請臨床藥師會診協(xié)助抗菌藥物的選用。

臨床藥師通過有無感染指征、異常生化檢查結(jié)果分析，建議僅給予降尿酸藥物治療。具體分析如下：①無明確感染指征，患者體溫正常、切口處無紅腫熱痛等感染跡象，血常規(guī)及降鈣素原均不支持有明確感染指征，故不建議抗感染治療。②血尿酸值偏高支持高尿酸血癥診斷的患者，圍手術(shù)期4次不同日期空腹血尿酸檢查結(jié)果分別為558、498、494、619 μmol/L，根據(jù)《中國高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學科專家共識》[9]，日常飲食下，非同日2次空腹血尿酸水平>420 μmol/L即可診斷高尿酸血癥。③需給予降尿酸藥物治療，理由是根據(jù)《中國高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學科專家共識》藥物降尿酸治療原則，SUN>540 μmol/L時，即使無臨床表現(xiàn)亦建議降尿酸治療[9]，患者當前空腹血尿酸619 μmol/L，且出現(xiàn)夜尿增多、血肌酐升高等腎功能障礙情況，故需要給予降尿酸的藥物治療。臨床藥師建議查患者24 h尿酸排泄量，第3天為521 mg/24 h (<3.54 mmol/24 h)，根據(jù)《高尿酸血癥和痛風治療的中國專家共識》[10]提示患者的尿酸排泄量未達到飽和，可以給予增加尿酸排泄的藥物(如苯溴馬隆)。計算肌酸酐清除率(Ccr)為78.7 ml/min，符合苯溴馬隆的適應(yīng)證(Ccr>60 ml/min的患者無需調(diào)整劑量)，建議給予苯溴馬隆片50 mg，qd，po，醫(yī)師采納建議，12 d后復(fù)查，SUN 398 μmol/L，ESR 24 mm/h，CRP 4.5 mg/L。

例4：患者，男，47歲，因“胸椎骨折脫位并截癱4月余，二便失禁，高熱2 d”入院，入院后，患者體溫最高39.2 ℃，血常規(guī)：WBC 19.41×109/L，NEU% 91.2%，尿常規(guī)：白細胞1 026個/HP，送檢血培養(yǎng)、尿液標本細菌培養(yǎng)，經(jīng)驗性給予哌拉西林/他唑巴坦4.5 g ivgtt q8h抗感染治療，3 d后尿細菌培養(yǎng)結(jié)果回報：屎腸球菌，僅對萬古霉素、利奈唑胺敏感，停用哌拉西林他唑巴坦，給予萬古霉素1 g q12h ivgtt抗感染治療。10 d后，患者Tmax36.9 ℃，復(fù)查肝腎功能，血尿常規(guī)，血常規(guī)：WBC 4.01×109/L，NEU% 56.2%，尿常規(guī)：白細胞6個/HP，肝腎功能正常，繼續(xù)萬古霉素抗感染，繼續(xù)輸注第2天患者在滴注完第1組萬古霉素約0.5 h后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.5 ℃，無寒戰(zhàn)，急查血常規(guī)：WBC 2.07×109/L，NEU% 46.1%，EOS% 16.8%。請臨床藥師會診。

臨床藥師通過藥物治療經(jīng)過、時間關(guān)聯(lián)性、癥狀關(guān)聯(lián)性等分析后考慮為藥物熱，建議停用萬古霉素。①時間關(guān)聯(lián)性：該患者在使用萬古霉素后的第12天發(fā)生白細胞減少、高熱，在時間上存在一定的相關(guān)性，Black等[11]研究提示，萬古霉素相關(guān)白細胞減少與持續(xù)用藥蓄積有關(guān)，通常發(fā)生在用藥7 d后。②癥狀關(guān)聯(lián)性：當前患者雖然體溫較高，但無寒顫及尿頻、尿急等感染體征；血常規(guī)示白細胞減少，其嗜酸性粒細胞卻明顯升高，提示患者體內(nèi)存在致敏因素，但患者近日無論癥狀體征及實驗室檢查均提示泌尿系感染明顯好轉(zhuǎn)，亦未見其他可疑感染灶，可排除患者因感染引起的發(fā)熱和白細胞減少，故考慮與目前用藥有一定的關(guān)聯(lián)性。③文獻支持：首先，萬古霉素說明書提示，其血液系統(tǒng)不良反應(yīng)包括白細胞減少，嗜酸性粒細胞增多，發(fā)生率為0.1%～2%；此外，有萬古霉素致白細胞減少且出現(xiàn)藥物熱的類似報道[12]。④藥物熱：藥物熱為藥物的一種不良反應(yīng)，其目前沒有統(tǒng)一的診斷標準，在確診前對患者的病情、藥物治療方案及實驗室檢查指標進行仔細評估，當患者發(fā)熱無法用其他疾病來解釋時應(yīng)該考慮為藥物熱[13]，綜合患者目前的癥狀體征、實驗室檢查及治療藥物，臨床藥師考慮為藥物熱，建議停用萬古霉素。醫(yī)師采納建議，該患者停用萬古霉素72 h后，無任何藥物處置體溫降至正常，這符合藥物熱的診斷標準[14]，復(fù)查患者白細胞已恢復(fù)正常，與藥物所致免疫系統(tǒng)可逆性損害存在關(guān)聯(lián)性。

2 討論

隨著我國臨床藥師隊伍建設(shè)的不斷深入，臨床藥師正在成為醫(yī)院MDT治療團隊中不可或缺的一員，這就要求臨床藥師不僅要掌握豐富的藥學知識，還要對其醫(yī)院常見病種的最新診療指南及藥物治療進展等有充分的了解，更重要的是，要把專業(yè)的藥學知識、診療指南和患者的癥狀體征、實驗室檢查結(jié)果結(jié)合起來綜合判斷分析，進而形成自己的臨床藥學思維模式，在醫(yī)囑審核、用藥信息宣傳、藥師查房、藥學會診等環(huán)節(jié)，從藥學角度提出合理化用藥建議，充分體現(xiàn)其職業(yè)價值。