林先勇,張西志

(揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 蘇北人民醫(yī)院 腫瘤科,江蘇 揚州,225001)

結(jié)直腸癌在國內(nèi)外是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在所有腫瘤中排在第3位，死亡率卻排在西方國家癌癥死亡的第2位[1]。中國每年新發(fā)的結(jié)直腸癌患者數(shù)已穩(wěn)居全球首位，結(jié)直腸癌的發(fā)生率、死亡率均占中國癌癥的第5位，城市中結(jié)直腸癌患者發(fā)生率和死亡率均高于農(nóng)村[2]。早期診斷仍然是提高結(jié)直腸患者長期生存率最有效的方法[3]。對于晚期不能手術(shù)及非根治術(shù)、術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期患者而言化療是主要方法，其在晚期結(jié)直腸癌的治療中起到重要作用[4]。氟尿嘧啶(5-Fu)是結(jié)直腸癌治療的基礎(chǔ)藥物，后來出現(xiàn)新的化療藥物包括奧沙利鉑(OXA)、伊立替康(CPT-11)等。臨床和實驗研究[5-6]表明聯(lián)合使用化療藥會明顯提高結(jié)直腸癌的化療有效率，臨床中常用的化療方案有FOLFOX、FOLFIRI、XELOX等，它們明顯提高了結(jié)直腸癌的化療有效率，延長了患者的中位生存時間。對于身體狀況較好的晚期結(jié)直腸癌患者，姑息性化療能夠延長生存期、減輕癥狀、提高患者的生活質(zhì)量。

1971年，F(xiàn)olkman[7]首次提出通過血管生成從而促進腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移，這一理念為腫瘤抗血管治療奠定了理論基礎(chǔ)。內(nèi)皮抑素(ES)是一種有效的血管生成抑制劑，研究[8]發(fā)現(xiàn)ES能夠調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞中12%的人類基因組表達，阻斷多個促血管形成信號通路，具有明顯的抗血管形成活性。不僅如此，ES還能抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷徙[9-10]。恩度(Endostar)是中國科學(xué)家在ES基礎(chǔ)上添加了9個氨基酸，研發(fā)的一種重組人血管內(nèi)皮抑素，相對于以往的抗血管生成靶向藥物而言，能更好地促使腫瘤血管正?；瑥母蟪潭壬弦种颇[瘤的生長[11]。Jin等[12]研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌細(xì)胞系SW1116中，恩度聯(lián)合OXA有協(xié)同抗腫瘤作用，該機制是通過對缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子和趨化因子受體CXCR4的抑制，因CXCR4可促進更多侵襲表現(xiàn)型和提高對OXA的耐藥性，而CXCR4僅受HIF-2a調(diào)節(jié)。Zhao等[13]研究證實恩度能降低腫瘤血管壓力，從而增加血管灌注，提高氧氣和化療藥順鉑(DDP)的分布，最終抑制腫瘤的生長。

恩度具有廣譜的抗腫瘤作用，為一種廣譜抗血管生成調(diào)節(jié)劑[14],恩度聯(lián)合化療在肺癌[15]、惡性黑色素瘤[16]、腎癌[17]、乳腺癌[18]、卵巢癌[19]、鼻咽癌[20]、胃癌的轉(zhuǎn)移性腹膜癌[21]均有好的療效。在人類結(jié)腸癌的無胸腺裸鼠異體移植瘤模型中，恩度能明顯抑制了惡性腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，抑制腫瘤血管的生成，使腫瘤細(xì)胞凋亡增加[22]。Zhou等[23]研究發(fā)現(xiàn)，恩度聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者有較好的耐受性，其可作為相對有效的一線治療方案。Zhao等[24]的1篇Meta分析結(jié)果顯示，相比單純化療的結(jié)直腸癌患者，恩度聯(lián)合化療有更好的臨床療效。

1 靜脈滴注恩度聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌

陳榮斌等[25]的研究把54例晚期結(jié)直腸癌患者分為對照組和觀察組，觀察組采取恩度(該藥15 mg加入500 mL生理鹽水中，靜脈緩慢3～4 h,第1～14天，休息7 d,21 d為1個周期)聯(lián)合化療5-Fu+OXA方案或5-Fu+CPT-11方案，而對照組只給予單純化療，治療后療效評價結(jié)果顯示，對照組與觀察組的有效率(RR)為29.6%、48.2%(P<0.05),疾病控制率(DCR)為74.1%、85.19%(P<0.05),表明晚期結(jié)直腸癌患者化療后再行恩度治療效果要好于單純化療的患者。綦曉艷等[26]研究把60例結(jié)直腸癌患者分為試驗組和對照組，前者采用恩度聯(lián)合FOLFOX4方案，后者單純化療，結(jié)果顯示試驗組與對照組的RR為53.3%、36.7%(P<0.05),DCR為83.3%、73.3%(P<0.05),試驗組的中位無疾病進展生存期(mPFS)、中位總生存期(mOS)均長于對照組(P<0.05),該研究證實恩度聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌患者有較好近、遠(yuǎn)期療效比單純化療。

趙變鋒[27]把50例晚期大腸癌分為對照組和觀察組，前者采用XELOX方案化療，后者采用恩度聯(lián)合XELOX方案，治療4周期后評價療效，對照組與觀察組的RR、DCR分別為56.0%、72.0%(P<0.05)和80.0%、88.0%(P<0.05),2組的毒副反應(yīng)無顯著差異(P>0.05)，結(jié)果表明恩度聯(lián)合XELOX方案治療晚期大腸癌較單純化療效果好，安全性高。周明珠等[28]研究128例接受過結(jié)直腸癌根治術(shù)的患者，他們被分為對照組與觀察組，前者行FOLFOX方案化療，后者行恩度聯(lián)合化療方案治療，對照組與觀察組RR、DCR分別為43.3%、67.6%(P<0.05)和81.7%、94.1%(P<0.05),2組的Ⅲ級和Ⅳ級不良反應(yīng)也無顯著差異(P>0.05),表明結(jié)直腸癌術(shù)后患者行恩度聯(lián)合FOLFOX方案化療臨床療效優(yōu)于單純化療，恩度引起的毒性反應(yīng)發(fā)生率低。光宇等[29]把90例晚期結(jié)直腸癌患者分為觀察組和對照組，前者采用恩度聯(lián)合XELOX方案化療，后者單純化療，結(jié)果顯示觀察組與對照組RR為35.6%、24.4%(P<0.05),DCR為77.8%、66.7%(P<0.05),2組毒性反應(yīng)無顯著差異(P>0.05)，說明恩度聯(lián)合化療有較好的近期療效和安全性。

楊立春[30]把33例晚期結(jié)直腸癌患者分為實驗組19例，對照組14例，前者使用恩度聯(lián)合FOLFOX方案化療，后者單純化療，治療后顯示實驗組與對照組RR為31.6%、14.3%(P<0.05)，DCR為68.4%、42.9%(P<0.05),恩度聯(lián)合FOLFOX有較好的近期療效比單純化療。Xu等[31]研究把36例晚期結(jié)直腸癌患者分為實驗組和對照組，前者行恩度聯(lián)合FOLFOX4方案，后者僅單純化療，結(jié)果顯示實驗組、對照組的RR分別為38.9%、22.2%(P<0.05),并且2組中沒有1例完全緩解(CR)患者; 實驗組、對照組的mPFS、mOS分別為6.4、3.8個月和12.1、11.4個月，結(jié)果表明恩度聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌患者比單獨用化療治療更有療效，而且恩度不會增加化療的不良反應(yīng)。方曉瑞[32]的研究把70例直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者分為研究組和對照組，前者采用恩度聯(lián)合OXA或CPT-11單藥化療，結(jié)果顯示研究組與對照組RR為91.4%、80.0%(P<0.05),恩度聯(lián)合化療治療直腸癌肝轉(zhuǎn)移近期療效好且耐受性高，該機制可能為肝轉(zhuǎn)移病灶有豐富血管及其分支，血管生成抑制劑是理想的靶向藥物，故將恩度聯(lián)合化療治療直腸癌肝轉(zhuǎn)移有巨大潛在優(yōu)勢。

恩度聯(lián)合化療治療老年性晚期結(jié)直腸癌患者也有較好的療效，郭茜等[33]把86例老年晚期結(jié)直腸分為對照組和治療組，前者行卡培他濱(CAP)單藥化療，后者行恩度聯(lián)合化療治療，治療后對照組與治療組RR為23.3%比44.2%(P<0.05),DCR為55.8%比83.7%(P<0.05),2組毒性反應(yīng)無顯著差異(P>0.05),結(jié)果表明恩度聯(lián)合化療能顯著提高老年晚期結(jié)直腸癌患者的近期療效且安全性高。恩度還可聯(lián)合其它靶向藥，同時再與化療藥物聯(lián)合治療晚期結(jié)直腸癌能取得更好的治療效果，彭曉輝[34]的研究把80例晚期結(jié)直腸癌患者分為對照組和治療組，前者行西妥昔單抗和FOLFIRI方案，后者在前者的基礎(chǔ)上再加入恩度，治療后結(jié)果顯示，對照組與治療組RR為45.0%、67.5%(P<0.05),DCR為85.0%、92.5%(P<0.05),此外，治療后2組腫瘤標(biāo)志物CEA、CA199水平顯著降低(P<0.05),研究表明恩度聯(lián)合西妥昔單抗和化療治療晚期結(jié)直腸癌具有更好的療效比單用化療或化療聯(lián)合單個靶向藥物。Li等[35]研究包括38例結(jié)直腸癌，分為試驗組21例和對照組15例，前者行恩度聯(lián)合FOLFIRI方案化療，后者單純化療，試驗組與對照組RR為42.9%、29.4%(P<0.05),DCR為85.7%、64.7%(P<0.05),mPFS為14.5個月、11.0個月，表明恩度聯(lián)合FOLFIRI方案化療較單純化療效果好。

2 腔內(nèi)灌注恩度聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌引起的腔內(nèi)積液

岳莉等[36]研究含有86例惡性胸腹水患者均接受全身化療及腔內(nèi)灌注化療，分為治療組與對照組，而治療組又分胸水患者和腹水患者，胸水患者采用恩度(60 mg加入20 mL生理鹽水中)聯(lián)合化療(順鉑60 mg+氟尿嘧啶0.5 mg加入生理鹽水20 mL中)行胸腔灌注治療; 腹水患者采用(恩度60 mg加入250 mL生理鹽水中)聯(lián)合化療(順鉑60 mg+氟尿嘧啶0.5 mg加入生理鹽水250 mL中)行腹腔灌注治療，對照組僅單純化療藥物治療，并動態(tài)測定所有患者血清及胸腹水中血管表皮生長因子(VEGF)的量，治療后結(jié)果顯示治療組RR為72.09%、46.51%(P<0.05),對比2組治療后第7天胸腹水及血清中VEGF的量,2組治療前與治療第7天胸腹水及血清中VEGF的量顯著減少(P<0.05),表明腹腔灌注恩度聯(lián)合化療藥物治療晚期惡性胸腹水患者有更好的臨床療效，同時減少了血清中VEGF的量，抑制腫瘤的生長。

曾哲超等[37]的研究有24例有惡性胸腹腔積液患者行恩度聯(lián)合化療灌注治療，胸水患者采用恩度45 mg聯(lián)合順鉑(30～40 mg)行胸腔灌注，而腹水患者采用恩度60 mg聯(lián)合氟尿嘧啶(0.75～1.0 g)行腹腔灌注，他們均在第1、4、7天行腔內(nèi)灌注治療，連續(xù)灌注3次為1個周期，治療后結(jié)果顯示，患者RR為54.2%,DCR為87.5%。陳健等[38]研究中28例晚期惡性腹水患者均行恩度聯(lián)合化療藥物腹腔熱灌注治療，先單路灌注41 ℃的生理鹽水(2 000～ 3 000 mL),化療藥物除了卵巢癌治療方案為: 腹腔灌注恩度60 mg+順鉑75 mg/m2,其余方案均為恩度60 mg+氟尿嘧啶1.0 g,治療后結(jié)果顯示，患者RR為57.14%,DCR為85.7%,毒性反應(yīng)主要為Ⅰ、Ⅱ級，沒有出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ及不良反應(yīng)，證實恩度聯(lián)合化療藥物腹腔熱灌注治療惡性腹腔積液具有更好近期療效和安全性高。

3 靜脈泵入恩度聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌

目前恩度推薦劑量和給藥方式為7.5 mg/m2,第1～14天靜脈滴注聯(lián)合化療，而持續(xù)靜脈輸注(CIV)恩度對腫瘤的抑制效果要優(yōu)于間斷給藥，因抗血管生成藥物短暫的撤退可能導(dǎo)致腫瘤報復(fù)性生長而減弱其抑制血管生成的效果。恩度的半衰期為10 h,采用CIV可以有效的維持其血藥濃度?？寡苌伤幬镌谄茐哪[瘤血管之前可以一過性的致腫瘤血管正常化，這一時期即稱為“窗口期”[39-40]。Chen等[41]的Ⅰ期臨床試驗包含21例晚期結(jié)直腸癌，行mFOLFOX6方案聯(lián)合CIV恩度治療，先行mFOLFOX6方案化療，恩度在化療的第4天以7.5 mg/m2開始，以后逐漸升到75 mg/m2至第14天結(jié)束，結(jié)果表明該方案安全有效，而且患者對恩度很好的耐受性。李貞等[42]研究表明，用恩度治療的第4天開始聯(lián)合化療治療晚期結(jié)腸癌是安全有效的，因為這段時間是腫瘤血管正?；臅r期，“窗口期”可增加腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性[43],使用恩度產(chǎn)生“窗口期”聯(lián)合化療治療晚期惡性腫瘤有較好的療效，患者可耐受毒性反應(yīng)，減輕患者使用化療藥的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

曾愛屏等[44]研究證實恩度采用靜脈持續(xù)泵入的給藥方式能優(yōu)化劑量、時間，維持藥物在患者體內(nèi)穩(wěn)定有效的血藥濃度，持續(xù)抑制腫瘤血管生成，而且不會使藥物的毒性變強，進而提高恩度治療惡性腫瘤的臨床療效。孫翠平等[45]也提出恩度抑制腫瘤血管生成效應(yīng)包括時間依賴性及濃度依賴性，維持恩度的有效血藥濃度，持續(xù)發(fā)揮恩度作，抑制腫瘤血管生成效果就越好。因恩度半衰期較短，臨床上間斷給藥的方式無法維持其有效濃度，應(yīng)用靜脈持續(xù)泵入給藥是有優(yōu)勢的給藥方式可達到更好作用效果。

4 結(jié)語及展望

潘永勤等[46]的一篇Meta分析是關(guān)于恩度聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的近期療效，該分析含5個隨機對照試驗，共有220例晚期結(jié)直腸癌，經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果顯示，恩度聯(lián)合化療治療組患者的晚期結(jié)直腸癌有較好療效比單純化療組，治療組與化療組的完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、RR、DCR對比分別為10.91%、2.73%，48.18%、30.91%,60.00%、33.64%和82.73%、55.45%,而治療組與化療組的疾病進展(PD)對比為15.45%、41.82%,從數(shù)據(jù)結(jié)果分析可知，恩度聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌有明顯療效較單純化療，恩度可作為該類腫瘤的常規(guī)用藥。

恩度聯(lián)合化療及其它現(xiàn)有治療手段(包括放療、免疫治療、中醫(yī)中藥等)可提高晚期結(jié)直腸癌患者臨床療效和延長生存期。然而，尋找高療效性的、低毒性的藥物或其它有效治療手段，及提升現(xiàn)有的治療方案，應(yīng)做到根據(jù)腫瘤患者的具體情況，如KPS評分、TNM分期、病理類型、經(jīng)濟情況等，合理、有計劃地采取現(xiàn)有最佳、最適合的綜合治療方案，代替多種治療手段盲目地組合，避免醫(yī)療資源的浪費、減輕患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，這仍是未來治療晚期腫瘤關(guān)鍵的問題。此外，盡管恩度聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌在許多醫(yī)院采用，臨床作用療效明顯好于單純化療的患者，但是在腫瘤患者病情不同之下，最佳治療方案還沒有確定，在治療過程中對于如何聯(lián)合新型的靶向藥物、最佳的給藥方式、優(yōu)化給藥時序安排、治療持續(xù)的時間以及那些藥物組合是最好等問題需要進一步的大樣本、多中心的臨床隨機對照試驗去研究與證實。

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