王永磊，張 靜，蘇 峰，倪 軍

隨著我國經(jīng)濟(jì)、環(huán)境、生活水平的改變，糖尿病的發(fā)病率已明顯增高。臨床流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，糖尿病已成為繼癌癥和心腦血管疾病之后的第三大威脅人類生命的公共衛(wèi)生疾?。?］。糖尿?。―M）是一組以慢性血漿血糖升高為主要表現(xiàn)的代謝性疾病，1999年WHO提出將糖尿病分四型，即1型糖尿病（T1 DM）、2 型糖尿?。═2 DM）、其他特殊類型糖尿病和妊娠期糖尿??；其中T2 DM占糖尿病總體人群95%以上［2］。近年來諸多研究結(jié)果表明，健康人群與T2 DM患者之間腸道菌群的結(jié)構(gòu)存在顯著不同［3］，腸道菌群可能在T2 DM的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。探索腸道菌群變化與T2 DM的關(guān)系，可能成為T2 DM的治療及預(yù)防的突破口，本文擬就T2 DM與腸道菌群的關(guān)系做一綜述，旨在為糖尿病的臨床研究及治療提供新的思路。

1 腸道菌群概述

正常成人的腸道內(nèi)約有1014數(shù)量級的微生物，以細(xì)菌為主，還包括病毒、噬菌體顆粒等。其細(xì)胞總量約是人體自身細(xì)胞的10倍［4］，主要分布在回腸末端、盲腸和結(jié)腸段，如此龐大的細(xì)菌群體寄居在腸道內(nèi)，構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的、動態(tài)的生態(tài)系統(tǒng)，稱為腸道菌群。腸道細(xì)菌數(shù)量大、種類多，根據(jù)目前細(xì)菌分離技術(shù)，人體腸道細(xì)菌大致分9個(gè)門，其中革蘭陽性厚壁菌門、革蘭陰性擬桿菌門最多，兩者占腸道細(xì)菌總數(shù)的98%以上。正常情況下腸道菌群是個(gè)動態(tài)變化的系統(tǒng)，在腸黏膜表面形成天然的屏障，參與人體的消化吸收等重要活動，同時(shí)可調(diào)節(jié)免疫功能，防止致病菌以及條件致病菌的侵入［5］，對人體健康起到極為重要的作用。腸道菌群的動態(tài)平衡受飲食結(jié)構(gòu)、藥物等多種因素的影響［6］，如果這種動態(tài)平衡被打破，就會造成腸道菌群失調(diào)［7］，從而誘發(fā)多種疾病。

2 腸道菌群變化與2型糖尿病

人體的神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)與各種體內(nèi)微生物存在著非常復(fù)雜的聯(lián)系［8］。腸道是人體內(nèi)最大的免疫器官，腸道菌群也被稱為“第二基因組”。腸道菌群不僅可以通過基因編碼等多種機(jī)制參與宿主的能量代謝，還可為人體提供維生素、必需氨基酸和多肽等營養(yǎng)物質(zhì)及部分抗生素，分解體內(nèi)一些有毒有害代謝物質(zhì)，如亞硝胺、硫化氫和乳酸等，參與人體腸上皮的生長、分化、炎癥反應(yīng)等［9］。將從以下幾個(gè)方面闡述腸道菌群與2型糖尿病的關(guān)系。

2.1 菌群失調(diào)與肥胖 早在2004年，來至美國的科研團(tuán)隊(duì)Gordon等人就提出了 “腸道菌群作為一種環(huán)境因素調(diào)節(jié)脂肪存儲”的觀點(diǎn)。短鏈脂肪酸（SCFA）是指由1～6個(gè)碳原子組成小分子脂肪酸，主要包括乙酸、丙酸、丁酸，是腸道細(xì)菌發(fā)酵多糖代謝的主要產(chǎn)物。腸道菌群基因調(diào)控產(chǎn)生的一系列酶，催化底物而產(chǎn)生SCFA相應(yīng)的鹽，最終分解產(chǎn)生氫氣和二氧化碳。SCFA不僅能為腸上皮細(xì)胞提供能量，還可影響腸黏膜屏障和腸上皮細(xì)胞的通透性、氧化應(yīng)激反應(yīng)等。Qin等［10］從腸道菌群基因組中發(fā)現(xiàn)了47組與2型糖尿病相關(guān)的腸道菌群基因組，并發(fā)現(xiàn)糖尿病患者存在中等強(qiáng)度的腸道菌群失調(diào)，產(chǎn)生丁酸的腸道菌群減少而各種致病菌卻增加。Fava等證明丁酸經(jīng)由cAMP依賴機(jī)制，促進(jìn)結(jié)腸L細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽GLP-1和PYY，抑制免疫細(xì)胞炎癥的發(fā)展；丙酸通過GPR41信號通路調(diào)控腸道糖異生，影響機(jī)體的糖代謝［11］。近年來研究表明，丁酸鹽是腸上皮細(xì)胞的主要能量源，有助于保護(hù)胰島素敏感性和維持能量平衡，促進(jìn)腸黏膜修復(fù)及其功能恢復(fù)，并可抑制炎癥細(xì)胞因子的形成，減少腸道上皮細(xì)胞的腫瘤壞死因子的分泌，起著抗炎和抗腫瘤作用；而乙酸鹽和丙酸鹽的主要功能是肝糖異生和脂肪生成過程中的重要底物［12］。研究腸道菌群動態(tài)變化發(fā)現(xiàn)，硬壁菌門與擬桿菌門比值異常增加可促進(jìn)能量獲取及SCFAs的產(chǎn)生，并促進(jìn)脂肪細(xì)胞的脂肪生成和蓄積［13］。高脂可以導(dǎo)致革蘭陰性菌大量死亡，腸道內(nèi)外源性內(nèi)毒素增多，LPS通過血液進(jìn)入組織和器官，造成慢性炎癥及胰島素抵抗。由此可見，腸道微生物可通過SCFAs影響葡萄糖和能量的代謝，為2型糖尿病的發(fā)生提供條件。

2.2 菌群失調(diào)與胰島素抵抗 硫酸鹽還原菌（SRB）是一種革蘭陽性菌，可將硫酸鹽轉(zhuǎn)換成H2S，體內(nèi)少量的SRB對人類機(jī)體的健康調(diào)節(jié)起著重要作用，但是H2S是一種有毒氣體，高濃度H2S可以破壞細(xì)胞使腸壁滲漏。腸道革蘭陰性桿菌過度生長繁殖，導(dǎo)致腸道原有的黏膜屏障受到破壞，使腸道通透性增高，大量的細(xì)菌內(nèi)毒素（LPS）通過損害的腸黏膜屏障進(jìn)入組織，通過免疫細(xì)胞表面的信號傳導(dǎo)通路（LPS/CD14/TLP4）激活炎癥的級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生慢性炎癥反應(yīng)［14］。LPS又被稱為內(nèi)毒素，是調(diào)節(jié)胰島素抵抗（IR）的關(guān)鍵因素，內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子α、白介素6均可激活 IκB激酶β（IKKβ），使核因子-κB（NF-κB）從 IκB-α 上解離，移動至細(xì)胞核內(nèi)，促進(jìn)許多可誘導(dǎo)產(chǎn)生IR的靶基因表達(dá)，激活與IR有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，從而引起IR。由此可見，T2 DM患者機(jī)體發(fā)生內(nèi)毒素血癥、慢性炎癥、胰島素抵抗均與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)。

2.3 腸道菌群與內(nèi)毒素 Cani等［15］研究發(fā)現(xiàn)，高脂飼料引起的肥胖小鼠血液內(nèi)，內(nèi)毒素水平比正常小鼠高2～3倍，且伴有低度炎癥。將提純的內(nèi)毒素以相等的低劑量給予喂飼普通飼料正常體質(zhì)量的小鼠皮下注射，小鼠出現(xiàn)全身性低度炎癥、肥胖伴胰島素抵抗。趙立平等研究發(fā)現(xiàn)，在1例體重175 kg的肥胖患者腸道內(nèi)發(fā)現(xiàn)了陰溝腸桿菌（Enterobacter cloacae）過度生長，約占總菌量1/3。這種細(xì)菌為條件致病菌，并可產(chǎn)生內(nèi)毒素，給予特殊營養(yǎng)配方干預(yù)使陰溝桿菌數(shù)量明顯下降直至腸道內(nèi)檢測不到，在陰道腸桿菌數(shù)量降低的同時(shí)，患者的體重在原有基礎(chǔ)上下降了51.4 kg，血糖、血壓和血脂等指標(biāo)也恢復(fù)到正常水平。將該患者腸道內(nèi)的陰溝腸桿菌接種到無菌小鼠體內(nèi)，小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的肥胖癥，并伴有胰島素抵抗［16］。上述研究提示，腸道細(xì)菌的異常改變造成體內(nèi)內(nèi)毒素濃度升高是導(dǎo)致肥胖及胰島素抵抗的直接原因。

2.4 腸道菌群與禁食誘導(dǎo)脂肪因子 （Fiaf） 趙立平等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，由陰溝腸桿菌引起的肥胖小鼠與之前相比腸道內(nèi)的禁食誘導(dǎo)脂肪因子（Fiaf）基因活性降低［16］。Fiaf是一種由上皮細(xì)胞分泌的強(qiáng)效脂蛋白脂肪酶（LPL）抑制劑，而LPL是催化脂肪酸從脂蛋白上釋放進(jìn)入脂肪組織合成三酰甘油的酶。Fiaf通過作用于LPL活性而影響脂肪儲存與消耗。國外有研究顯示［17］，F(xiàn)aif還可通過誘導(dǎo)過氧化物酶體增殖物活化受體協(xié)同刺激因子的表達(dá)，啟動脂肪酸氧化代謝途徑，增加脂肪酸氧化酶的轉(zhuǎn)錄活性使脂肪酸β氧化增加，從而抵抗飲食誘導(dǎo)的肥胖。由上述研究可知，F(xiàn)iaf基因的表達(dá)活性是影響肥胖的關(guān)鍵因素，腸道菌群可通過調(diào)控特定的基因表達(dá)活性（如Fiaf）來影響宿主的能量代謝。

2.5 腸道菌群與膽汁酸代謝 研究顯示，參與調(diào)解腸道細(xì)菌和葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定還有膽汁酸代謝途徑［18］。Stefater［19］發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病合并肥胖患者垂直袖狀胃切除術(shù)（VSG）后體重和體脂含量明顯降低，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)VSG可改善人類和嚙齒類動物的葡萄糖耐量。VSG是治療糖尿病合并肥胖的有效手段，F(xiàn)XR通過增加循環(huán)膽汁酸和腸道菌群的轉(zhuǎn)換有助于VSG術(shù)后患者體質(zhì)量的下降及糖耐量的改善［20］。肝膽固醇產(chǎn)生的初級膽汁酸與甘氨酸結(jié)合，在腸道細(xì)菌的參與下進(jìn)行7-α脫羥作用生成次級膽汁酸，由遠(yuǎn)端回腸攝取進(jìn)入腸肝循環(huán)。次級膽汁酸與G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5（TGR5）結(jié)合，促使腸L細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽-1（GLP1）和胃腸肽類激素酪酪肽（PYY），GLP-1可促進(jìn)胰島素分泌進(jìn)而達(dá)到降低血糖的目的。腸道菌群可以激活膽汁酸受體負(fù)反饋調(diào)節(jié)膽汁酸合成酶的表達(dá)，反過來提高膽汁酸的抗菌活性有助于抑制腸道細(xì)菌定殖和生長。有研究表明，膽汁酸的抗菌活性主要與膜損傷有關(guān)［21］，適應(yīng)生理濃度的膽汁酸才能在腸道中產(chǎn)生抗菌活性。Berrabah等［22］指出細(xì)胞內(nèi)糖含量升高時(shí)，也可促進(jìn)氨基己糖合成途徑對FXR的糖基化修飾而增強(qiáng)FXR的活性，影響機(jī)體糖代謝。給Zucker肥胖大鼠奧貝膽酸飲食喂養(yǎng)后，減肥效果顯著，改善肝及肌肉脂質(zhì)累積，緩解肝脂肪變性，提高機(jī)體胰島素敏感性［23］。喂養(yǎng)膽汁酸的大鼠觀察其腸道菌群變化發(fā)現(xiàn)厚壁菌門／擬桿菌門的比例增高，這與高脂喂養(yǎng)的小鼠變化近乎一致［24］。初級膽汁酸激活屬于核受體超家族的核法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）［25］，在肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞中高表達(dá)。膽汁酸能激活法尼醇X受體（FXR）和G蛋白偶聯(lián)受體（GPCF1），同時(shí)通過FXR抑制糖異生基因的表達(dá)。最近的研究顯示，F(xiàn)XR不僅可抑制糖異生，減少肝糖產(chǎn)量，還可通過FGF19促進(jìn)肝將葡萄糖轉(zhuǎn)化為糖原，增強(qiáng)葡萄糖清除率，參與維持血糖穩(wěn)態(tài)［26］。敲除ob／ob小鼠FXR受體，能夠提高小鼠的血糖、糖耐量及脂肪組織對胰島素的敏感性［27］。上述都表明，通過膽汁酸代謝途徑影響FXR基因活性，對調(diào)節(jié)能量代謝、腸道菌群變化、胰島素抵抗等有重要作用，F(xiàn)XR激動藥將有可能為2型糖尿病的治療開辟新的途徑。

總之，大量的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腸道菌群通過復(fù)雜的機(jī)制參與2型糖尿病的發(fā)病過程。通過對腸道菌群的深入研究，進(jìn)一步明確菌群失調(diào)參與2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制，為2型糖尿病患者的治療提供新思路，比如開發(fā)FXR激動劑類藥物；低脂飲食、補(bǔ)充益生菌等增強(qiáng)Faif基因活性抵制肥胖；減少機(jī)體對內(nèi)毒素的吸收，控制慢性炎癥等，這些都可能成為未來治療糖尿病的新希望。

［1］ BENER A，KIM EJ，MUTLU F，et al.Burden of diabetes mellitus attributable to demographic levels in Qatar：An emerging public health problem［J］.Diabetes&Metabolic Syndrome Clinical Research&Reviews，2014，8（4）：216-220.

［2］潘長玉，金文勝.2型糖尿病流行病學(xué)［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2005，21（5）：521.

［3］ BRIGNARDELLO J，MORALES P，DIAZ E，et al.Pilot study：alterations of intestinal microbiota in obese humans are not associated with colonic inflammation or disturbances of barrier function［J］.Alimentary Pharmacology&Therapeutics，2010，32（11/12）：1307-1314.

［4］ PALVA A.Intestinal microorganisms and their significance for health［J］.Duodecim，2009，125（6）：685-694.

［5］ WANG ZK，YANG YS，CHEN Y，et al.Intestinal microbiota pathogenesis and fecal microbiota transplantation for inflammatory bowel disease［J］.World J Gastroenterol，2014，20（40）：14805-14820．

［6］ QIU YG，WANG JY，MI Y，et al.The researchprogress of the factors influence gut microbiota［J］.Journal of the Hebei Academy of Sciences，2014，31（1）：61-65.

［7］ BARBARA G，CREMON C，PALLOTTI F，et al.Postinfectious irritable bowel syndrome［J］.Journal of Pediatric Gastroenterology&Nutrition，2009，48（S2）：95-97.

［8］ HAO L，LU F，WU Q，et al．High concentrations of methyl fluoride affect the bacterial community in a thermophilic methanogenic sludge［J］．PLoS One，2014，9（3）：e92604．

［9］ JEAN ALBERT G，MARCEL M，COMBET FC.Germ-free C57-BL/6J mice are resistant to high-fat-diet-induced insulin resistance and have altered cholesterol metabolism［J］.Faseb Journal，2010，24（12）：4948-4959.

［10］ QIN J，LI Y，CAI Z，et al.A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes［J］.Nature，2012，490（7418）：55-60.

［11］ FAA F，GITAU R，GRIFFIN BA，et al.The type and quantity of dietary fatand carbohydrate alter faecal microbiome andshortchain fatty acid excretion in a metabolic syndrome‘a(chǎn)t-risk’population［J］.Int J Obes（Lond），2013，37（2）：216-223.

［12］ REMELY M，AUMUELLER E，MEROLD C，et al.Effects of short chainfatty acid producing bacteria on epigenetic regulation of FFAR3 in type 2 diabetes and obesity［J］.Gene，2014，537（1）：85-92.

［13］ DIAMANT M，BLAAK EE，DE VWM.Do nutrient-gut-microbiota interactions play a role in human obesity，insulin resistance and type 2 diabetes?［J］.Obesity Reviews，2011，12（3）：272-281.

［14］ XIAO S，F(xiàn)EI N，PANG X，et al.A gut microbiota-targeted dietary intervention for amelioration of chronic inflammation un-derlying metabolic syndrome［J］.FEMS Microbiol Ecol，2014，87（2）：357-367.

［15］ CANI PD，AMAR J，IGLESIAS MA，et al.Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance［J］.Diabetes，2007，56（7）：1761-1772.

［16］ FEI N，ZHAO L.An opportunistic pathogen isolated from the gut of an obese human causes obesity in germfree mice［J］.Isme Journal Multidisciplinary Journal of Microbial Ecology，2013，7（4）：880-884.

［17］ ZANDBERGEN F，VAN DIJK S，MULLER M，et al.Fastinginduced adipose factor/angio-poietin-like protein 4：A potential target for dyslipidemia?［J］.Future Lipidol，2017，1（2）：227-236.

［18］ CHASSAING B，LEY RE，GEWIRTZ AT.Intestinal epithelial cell Toll-like receptor 5 regulates the intestinal microbiota to prevent low-grade inflammation and metabolic syndrome in mice［J］.Gastroenterology，2014，147（6）：1363-1377.e17.

［19］ STEFATER MA，PEREZTILVE D，CHAMBERS AP，et al.Sleeve gastrectomy induces loss of weight and fat mass in obese rats，but does not affect leptin sensitivity［J］.Gastroenterology，2010，138（7）：2426.

［20］ RYAN KK，TREMAROLI V，CLEMMENSEN C，et al.FXR is a molecular target for the effects of vertical sleeve gastrectomy［J］.Nature，2014，509（7499）：183-188.

［21］ KURDI P，KAWANISHI K，MIZUTANI K，et al.Mechanism of growth inhibition by free bile acids in lactobacilli and bifidobacteria［J］.Journal of Bacteriology，2006，188（5）：1979-86.

［22］ BERRABAH W，AUMERCIER P，GHEERAERT C，et al.Glucose sensing O-GlcNAcylation pathway regulates the nuclear bile acidreceptor farnesoid X receptor（FXR）［J］.Hepatology，2014，59（5）：2022-2033.DOI：10.1002/hep.26710.

［23］ ALI AH，CAREY EJ，LINDOR KD.Recent advances in the development of farnesoid X receptor agonists［J］.Ann Transl Med，2015，3（1）：5.DOI：10.3978/j.issn.2305?5839.2014.12.06.

［24］ ISLAM KBMS，F(xiàn)UKIYA S，HAGIO M，et al.Bile acid is a host factor that regulates the composition of the cecal microbiota in rats［J］.Gastroenterology，2011，141（5）：1773-1781.

［25］ JIANG Q，PENG J，LIU SN，et al.Farnesoid X receptor regulates glucose and lipid metabolisms［J］.Acta Pharm Sin，2015，50（3）：245-251.

［26］顏勇，李旭忠，周舟，等.法尼醇X受體對代謝調(diào)控作用的研究進(jìn)展［J］. 中國糖尿病雜志，2016，8（5）：521.

［27］ PRAWITT J，ABDELKARIM M，STROEVE JHM，et al.Farnesoid X receptor deficiency improves glucose homeostasis in mouse models of obesity［J］.Diabetes，2011，60（7）：1861-1871.

［2017－04－14 收稿，2017－05－11 修回］ ［本文編輯：韓仲琪］