王 茹，郭代紅，趙粟裕

解放軍總醫(yī)院 藥學(xué)部，北京 100853

WANG Ru, GUO Daihong, ZHAO Suyu

Department of Pharmaceutical Care, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADR)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)。老年人身體各項(xiàng)功能逐漸衰退，常罹患多種疾病，合并使用的藥物種類(lèi)相應(yīng)較多，易出現(xiàn)藥物間不良相互作用，ADR發(fā)生率也相對(duì)較高。文獻(xiàn)表明，老年人ADR發(fā)生率明顯高于其他人群，同時(shí)ADR也是導(dǎo)致老年人入院治療的重要原因之一[1-2]。隨著我國(guó)人口老齡化問(wèn)題日益嚴(yán)峻，關(guān)注并努力減少老年人ADR發(fā)生尤其值得重視。本研究針對(duì)自發(fā)報(bào)告收集的41 176例老年人ADR病例進(jìn)行分析，旨在研究進(jìn)一步老年人合理用藥提供依據(jù)。

資料和方法

1 資料來(lái)源 提取軍隊(duì)ADR監(jiān)測(cè)中心自發(fā)報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)2009 - 2016年共計(jì)45 743例老年人(≥60歲[3])ADR報(bào)告相關(guān)數(shù)據(jù)，包括患者基本情況、藥品情況、ADR情況等，排除其中關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)“可能無(wú)關(guān)”與數(shù)據(jù)信息不全報(bào)告4 567例，最終納入研究的報(bào)告為41 176例。

2 研究方法 采用回顧性研究方法，提取41 176例老年人ADR報(bào)告中患者年齡、性別、藥品、用藥途徑、不良反應(yīng)的類(lèi)型、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)、轉(zhuǎn)歸、主要臨床表現(xiàn)等信息數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。根據(jù)《新編藥物學(xué)》第17版對(duì)藥品進(jìn)行分類(lèi)，不同劑型不同廠家的同一藥品計(jì)為1個(gè)品種[4]。根據(jù)《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》對(duì)ADR累及系統(tǒng)、器官及臨床表現(xiàn)進(jìn)行整理與分類(lèi)[5]，對(duì)同一報(bào)告累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，涉及多個(gè)臨床表現(xiàn)的則分別計(jì)算頻次，因此合計(jì)例次會(huì)出現(xiàn)多于藥品不良反應(yīng)報(bào)告例數(shù)的情況。

3 數(shù)據(jù)處理 采用Excel進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。

結(jié) 果

1 一般情況 41 176例ADR中，男23 251例(56.47%)，女17 925例(43.53%)，男女比例為1.30∶1，年齡為 60 ～ 115(71.31±8.75)歲，其中 60 ～ 79歲所占比例最大(33 139例，80.48%)(表1)。一般ADR 34 968例(84.92%)，嚴(yán)重ADR 3 144例(7.64%)。隨著軍隊(duì)ADR報(bào)告管理系統(tǒng)的完善與推廣應(yīng)用[6]，ADR報(bào)告時(shí)間的分布情況顯示，8年中報(bào)告的數(shù)量呈逐年增加趨勢(shì)，報(bào)告總數(shù)、新的ADR與嚴(yán)重ADR報(bào)告占比均呈逐年上升趨勢(shì)(表2)。41 176例中，醫(yī)生上報(bào) 23 587例 (57.28%)，護(hù)士上報(bào)11 737例(28.50%)，藥師上報(bào)5 762例(13.99%)，其他上報(bào)90例(0.22%)。

2 ADR的藥物類(lèi)別 41 176例ADR報(bào)告涉及藥物類(lèi)別例數(shù)與構(gòu)成比見(jiàn)表3。涉及最多的是抗感染藥物，其類(lèi)別分布和發(fā)生ADR頻次較多的藥物品種見(jiàn)表4?？鼓[瘤用藥4 601例(11.17%)中，發(fā)生ADR頻次靠前的依次是奧沙利鉑656例(1.59%)、吉西他濱371例(0.90%)、多西他賽354例(0.86%)、順鉑354例(0.86%)；嚴(yán)重ADR發(fā)生頻次較多的藥物是吉西他濱126例(0.31%)、多西他賽109例(0.26%)，紫杉醇78例(0.19%)等。

表1 2009 - 2016年老年人ADR性別與年齡分布(例，%)

表3 41 176例ADR報(bào)告涉及的藥物類(lèi)別(例，%)

表2 2009-2016年老年人ADR統(tǒng)計(jì)(例)

3 給藥途徑和藥物劑型 41 176例報(bào)告中涉及藥物劑型4大類(lèi)28種，注射劑32 944例(80.01%)，口服劑型7 901例(19.19%)，外用劑型299例(0.73%)，其他劑型32例(0.08%)。給藥途徑23種，靜脈滴注30 579例(74.26%)，口服7 707例(18.72%)，靜脈注射867例(2.11%)，皮下注射636例(1.54%)，肌內(nèi)注射383例(0.93%)，局部給藥299例(0.73%)，吸入給藥184例(0.45%)，動(dòng)脈注射134(0.33例)，其他給藥途徑387例(0.94%)。

4 ADR累及系統(tǒng)-器官分布情況 41 176例報(bào)告中，累及系統(tǒng)-器官排序靠前的是胃腸系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害、全身性損害等。按臨床癥狀表現(xiàn)共計(jì)51 883頻次，最多見(jiàn)皮疹、頭暈、惡心伴嘔吐、惡心、瘙癢、靜脈炎、寒戰(zhàn)、心悸、發(fā)熱、頭痛(表5)。3 144例嚴(yán)重ADR中，累及系統(tǒng)-器官頻次靠前的是全身性損害、紅細(xì)胞異常、肝膽系統(tǒng)損害。臨床癥狀表現(xiàn)排列靠前的是骨髓抑制、過(guò)敏性休克、肝功能異常、血小板減少、過(guò)敏樣反應(yīng)。嚴(yán)重ADR發(fā)生頻次靠前的藥物品種為吉西他濱、多西他賽、莫西沙星(表6)。

5 ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)和轉(zhuǎn)歸 41 176例ADR報(bào)告中，肯定1 747例(4.24%)，很可能23 231例(56.42%)，可能16 198例(39.34%)。轉(zhuǎn)歸治愈21 932例(53.26%)，好轉(zhuǎn)17 765例(43.14%)，持續(xù)832例(2.02%)，有后遺癥34例(0.08%)，死亡10例(0.02%)，死亡10例中過(guò)敏性休克4例(碘比醇、碘帕醇、頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉、莫西沙星各1例)，肝衰竭2例(仙靈骨葆成方、莫西沙星各1例)，橫紋肌溶解1例(血脂康成方)，彌散性血管內(nèi)凝血伴凝血障礙和肝功能異常1例(果糖)，腦出血1例(尿激酶)，支氣管痙攣1例(利妥昔單抗)。

討 論

1 老年人用藥安全日益受到關(guān)注 中國(guó)人口老齡化日趨嚴(yán)重，預(yù)計(jì)到2040年，≥60歲人口的比例從2010年的12.4%上升至28%[8]。老年人身體功能下降，常伴有多種慢性病，合并用藥也相應(yīng)增加；由于高齡、藥代動(dòng)力學(xué)改變、藥物相互作用、藥物使用不當(dāng)?shù)认嚓P(guān)因素，較年輕人更易發(fā)生ADR[1]，也成為入院治療的重要原因之一；而入院后由于接受多種藥物治療以及藥物不良相互作用等因素，住院死亡率為10.2%[2]。因此，老年人的用藥安全與ADR表現(xiàn)特點(diǎn)值得關(guān)注。本研究中41 176例ADR報(bào)告中男性多于女性(1.30∶1)，可能是由于數(shù)據(jù)來(lái)源于軍隊(duì)醫(yī)院。上報(bào)的ADR來(lái)源中醫(yī)生占57.28%，其次是護(hù)士與藥師，分別占28.50%與13.99%，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[9]。醫(yī)生、護(hù)士直接實(shí)施治療與用藥，更加容易及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者ADR。2009 - 2016年ADR報(bào)告數(shù)量呈逐年增加趨勢(shì)，表明臨床工作人員越來(lái)越重視老年人的用藥安全，而軍隊(duì)ADR全程電子化報(bào)告系統(tǒng)的推廣則是有力的促進(jìn)手段。

表4 9 830例抗感染藥物相關(guān)ADR報(bào)告涉及藥物分布

表5 老年人ADR累及系統(tǒng)-器官統(tǒng)計(jì)表

表6 老年人嚴(yán)重ADR排列前10藥物及主要ADR表現(xiàn)

2 ADR累及系統(tǒng)-器官分布情況 本研究涉及的41 176例ADR涉及24個(gè)系統(tǒng)-器官，ADR總頻次為51 883，累及系統(tǒng)-器官前3名分別是胃腸系統(tǒng)損害(20.00%)、皮膚及其附件損害(18.75%)、全身性損害(14.75%)，與文獻(xiàn)報(bào)道相似[10]。常見(jiàn)ADR為皮疹、頭暈、惡心伴嘔吐。皮疹發(fā)生頻次較高的藥物是左氧氟沙星、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉與莫西沙星；頭暈多發(fā)生在單硝酸異山梨酯、左氧氟沙星與桂哌齊特；惡心嘔吐多發(fā)生在奧沙利鉑、順鉑與氨甲環(huán)酸氯化鈉。上述ADR臨床表現(xiàn)明顯，較易觀察，一旦發(fā)現(xiàn)，應(yīng)立即咨詢(xún)醫(yī)生并采取相應(yīng)的防范措施，以減少對(duì)老年人機(jī)體進(jìn)一步損害。

3 ADR相關(guān)重點(diǎn)藥物分析 1)ADR相關(guān)抗感染藥物分析：本研究涉及的41 176例ADR報(bào)告中，抗感染藥物發(fā)生ADR最為多見(jiàn)(9 830例，23.87%)，其中又以喹諾酮類(lèi)、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)方制劑、頭孢菌素類(lèi)藥物為主，與文獻(xiàn)報(bào)道老年人ADR的重點(diǎn)監(jiān)測(cè)藥品種類(lèi)一致[11]。嚴(yán)重ADR多發(fā)生在莫西沙星、利奈唑胺、左氧氟沙星、頭孢哌酮鈉舒巴坦。左氧氟沙星、莫西沙星為氟喹諾酮類(lèi)藥物，近年臨床應(yīng)用廣泛[12-13]，但用藥風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加，文獻(xiàn)報(bào)道莫西沙星與左氧氟沙星的ADR發(fā)生頻次均較高[9,14]，用藥時(shí)應(yīng)根據(jù)抗感染指征合理用藥。利奈唑胺引起嚴(yán)重ADR的表現(xiàn)是血小板減少(53例，0.13%)，相關(guān)影響因素包括基礎(chǔ)血小板值、高齡、危重癥、腎功能不全、用藥時(shí)間等因素[15]，因此老年患者用藥前應(yīng)檢測(cè)血常規(guī)，血小板基礎(chǔ)值低的患者應(yīng)盡量避免與其他引起血小板減少的藥物聯(lián)用，治療時(shí)間一般不宜超過(guò)2周[16]。2)ADR相關(guān)抗腫瘤藥物分析：本研究中，腫瘤用藥(4 601例，11.17%)ADR發(fā)生率僅次于抗感染藥，發(fā)生較多的依次為奧沙利鉑、吉西他濱、多西他賽、順鉑；嚴(yán)重ADR較多的為吉西他濱、多西他賽、紫杉醇，表現(xiàn)為骨髓抑制、血小板減少、白細(xì)胞減少。腫瘤用藥導(dǎo)致ADR與患者年齡(＞60歲)、用藥時(shí)間、給藥途徑、藥物本身復(fù)雜的藥理學(xué)特性、狹窄的治療窗和陡峭的劑量毒性曲線等相關(guān)[17]，因此化療前應(yīng)深入了解藥物的藥理學(xué)特性，根據(jù)老年人機(jī)體情況，制訂個(gè)體化給藥方案，必要時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，避免藥物蓄積造成危害。3)嚴(yán)重ADR相關(guān)藥品的風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)：本研究涉及的3144例嚴(yán)重ADR中，發(fā)生頻次排列前10名的藥物為吉西他濱、多西他賽、莫西沙星、紫杉醇、利奈唑胺、奧沙利鉑、順鉑、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、左氧氟沙星、依托泊苷、亞胺培南西司他丁鈉，有必要給予重點(diǎn)關(guān)注。近年來(lái)，信息化ADR主動(dòng)監(jiān)測(cè)研究以其可便捷獲取ADR發(fā)生率的特點(diǎn)而日益受到關(guān)注[18-19]；針對(duì)本研究中篩選的ADR高風(fēng)險(xiǎn)重點(diǎn)品種，進(jìn)行ADR主動(dòng)監(jiān)測(cè)，得到藥物ADR的發(fā)生率與相關(guān)因素，有助于臨床治療時(shí)強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)防控，降低老年人ADR的發(fā)生率。

4 藥品劑型及給藥途徑與ADR的關(guān)系 本研究表明注射劑(32 944，80.01%)是老年人ADR常見(jiàn)的給藥劑型，發(fā)生ADR最多的給藥途徑是靜脈滴注(30 579例，74.26%)，與其他研究結(jié)果相符[10-11]。靜脈滴注具有起效快的特點(diǎn)，但容易引發(fā)靜脈炎、非動(dòng)脈炎等并發(fā)癥[20]，因此在給藥時(shí)應(yīng)依照“能口服不肌注，能肌注不靜注”的用藥原則，以降低ADR的發(fā)生率。本研究涉及的41 176例ADR中，98.9%的老年人痊愈或好轉(zhuǎn)，0.08%留有后遺癥，有0.02%(10例)發(fā)生ADR致死。這類(lèi)藥物應(yīng)用中需密切觀察患者用藥情況，關(guān)注患者檢驗(yàn)與檢查指標(biāo)，以便早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防及早治療。

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