左蘇妮，羅 丹，王文軍（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)二科，四川瀘州646000）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以持續(xù)呼吸癥狀和氣流受限為特征疾病，常合并心血管疾?。–VD），主要是高血壓、缺血性心臟病、心力衰竭、心房顫動(dòng)[1]，系統(tǒng)性炎癥是COPD患者合并CVD的主要發(fā)病機(jī)制。COPD合并CVD時(shí)，超敏C反應(yīng)蛋白（hs?CRP）、腫瘤壞死因子 α（TNF?α）等炎癥介質(zhì)表達(dá)水平升高。Fetuin?A在炎性反應(yīng)中是一種負(fù)向調(diào)控蛋白，與多種慢性炎癥性疾病相關(guān)。既往研究表明，F(xiàn)etuin?A在COPD及CVD患者中表達(dá)水平下降，F(xiàn)etuin?A可作為一種生物標(biāo)志物用于COPD病情急性加重的判別[2]。但目前尚未發(fā)現(xiàn)Fetuin?A在COPD合并CVD中的研究，為此，本研究觀察Fetuin?A在COPD合并CVD患者的表達(dá)水平，探討Fetuin?A在COPD合并CVD的臨床診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入者來(lái)自2015年9月至2017年5月在西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科、心血管內(nèi)科住院患者及健康體檢中心人群，收集所有研究對(duì)象的一般資料：性別、年齡、身高、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙指數(shù)、當(dāng)前吸煙情況。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡 50～85 歲；（2）COPD 納入者有肺功能作為診斷依據(jù)；（3）高血壓診斷符合《中國(guó)高血壓基層管理指南（2014年修訂版）》[3]；（4）缺血性心臟病納入者均行冠脈造影提示冠心病；（5）心力衰竭納入者符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南 2014》[4]；（6）心房顫動(dòng)納入者有心電圖作為診斷依據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他已知病因的引起氣流受限的疾病，如支氣管哮喘、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、彌漫性泛細(xì)支氣管炎、閉塞性支氣管炎、肺纖維化、職業(yè)暴露相關(guān)性肺病等；（2）肝腎功能異常；（3）各種惡性腫瘤；（4）糖尿??；（5）獲得性免疫缺陷綜合征；（6）資料不完善者；（7）不配合者及失訪者。最終納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）COPD 合并 CVD（COPD+CVD 組）52例，包括COPD合并高血壓病10例，COPD合并缺血性心臟病5例，COPD合并2種及2種以上CVD 37例（包括高血壓、缺血性心臟病、心力衰竭、心房顫動(dòng)）。（2）單純 COPD 未合并 CVD（COPD 組）36例。（3）單純CVD未合并COPD（CVD組）34例。（4）健康成人組（健康組）40例，既往及此次體檢均未發(fā)現(xiàn)COPD、CVD等疾病。本研究符合人體試驗(yàn)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 血清標(biāo)本的收集 所有納入的COPD、CVD和COPD合并CVD患者于穩(wěn)定期抽取軸靜脈血4 mL，健康組于體檢中心抽取軸靜脈血4 mL，用離心機(jī)分離血清，血清標(biāo)本存放在-80℃的環(huán)境中待測(cè)。

1.2.2 血清 Fetuin?A、hs?CRP、TNF?α 水平的檢測(cè) 應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)，試劑盒購(gòu)于上海西唐生物科技有限公司，按試劑盒操作說(shuō)明進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.3 頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚原則（CCA?IMT）測(cè)定 采用西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院彩色多普勒超聲診斷儀，所有掃描由同一臺(tái)超聲儀及同一位超聲科醫(yī)生完成，重復(fù)檢測(cè)2次，取平均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布數(shù)據(jù)以±s表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）描述；兩組間符合正態(tài)分布方差齊獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布予以Mann?WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn)。血清Fetuin?A和COPD合并CVD參量之間的聯(lián)系采用Pearson相關(guān)系數(shù)進(jìn)行評(píng)估。Fetuin?A對(duì)于COPD合并CVD的診斷價(jià)值采用受試者工作特征曲線（ROC）的曲線下面積（AUC）進(jìn)行評(píng)估，AUC＞0.5有診斷價(jià)值，當(dāng)約登指數(shù)最大時(shí)Fetuin?A的值為臨界值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 四組受試者一般資料及血清Fetuin?A水平比較 四組受試者年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙指數(shù)、當(dāng)前持續(xù)吸煙者比例比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。與健康組比較，COPD組、CVD組及COPD+CVD組血清Fetuin?A水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.416、4.675、6.262，P＜0.01），見(jiàn)表 1。

2.2 COPD+CVD組、COPD組一般資料及CCA?IMT、血清 TNF?a、hs?CRP、Fetuin?A 水平比較 與 COPD 組比較，COPD+CVD 組 CCA?IMT 增加、血清 TNF?a水平升高，hs?CRP水平升高、血清 Fetuin?A 水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝6.625、3.900，P＜0.01；Z=3.989、4.876，P＜0.01）。見(jiàn)表 2。

表1 四組一般資料及血清Fetuin?A水平比較

表2 COPD+CVD、COPD組一般資料及CCA?IMT、血清TNF?α、hs?CRP、Fetuin?A水平比較

2.3 血清Fetuin?A與COPD、CVD參量的相關(guān)性分析 血清Fetuin?A與年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙指數(shù)、當(dāng)前是否持續(xù)吸煙之間無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）；Fetuin?A 與 CCA?IMT、TNF?α、hs?CRP 均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.490、-0.326、-0.519，P＜0.01 或 0.05）。見(jiàn)表 3。

表3 血清Fetuin?A與COPD、CVD參量的相關(guān)性分析

2.4 血清 Fetuin?A 與 TNF?α、hs?CRP 之間的相關(guān)性分析 血清Fetuin?A與TNF?α間存在線性相關(guān)性，R2=0.197，見(jiàn)圖 1；血清 Fetuin?A 與 hs?CRP 間存在線性關(guān)系，R2=0.458。見(jiàn)圖 2。

圖1 Fetuin?A與TNF?α的線性關(guān)系

圖2 Fetuin?A與hs?CRP的線性關(guān)系

2.5 血清Fetuin?A在COPD合并CVD患者中的預(yù)測(cè)價(jià)值評(píng)估 繪制ROC曲線，以COPD患者及COPD合并CVD者為分析人群，血清Fetuin?A的AUC為0.807（95%CI0.717～0.897，P＜0.01），當(dāng)約登指數(shù)（特異性+敏感度-1）最大時(shí)（0.537），此時(shí)敏感度為 0.806，特異性為0.731，F(xiàn)etuin?A 值為 40.8 ng/mL。見(jiàn)圖 3。

圖3 COPD合并CVD患者血清Fetuin?A ROC曲線

3 討 論

CVD是COPD常見(jiàn)的合并癥，50%的COPD住院治療是因?yàn)镃VD，CVD占COPD患者死亡的22%，是導(dǎo)致輕度至中度COPD死亡的第二大原因[5]。同時(shí)，COPD合并CVD使心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加了2～3倍[6]。目前認(rèn)為，系統(tǒng)性炎癥[7]是COPD合并CVD的重要發(fā)病機(jī)制，血液中 hs?CRP、TNF?α、IL?6 等炎性細(xì)胞因子表達(dá)水平升高。Fetuin?A是一種主要由肝臟分泌的多功能糖蛋白[8]，具有對(duì)抗炎、鈣化抑制物、胰島素抵抗、抑制腸腫瘤的生長(zhǎng)等生物學(xué)功能[9]。在COPD、CVD、慢性腎臟病等炎癥性疾病和異位鈣化中[10?11]，血清Fetuin?A表達(dá)水平降低，故推測(cè)Fetuin?A的抗炎、抑制鈣化作用可能與COPD合并CVD相關(guān)。

MINAS等[2]發(fā)現(xiàn)，COPD患者的血清Fetuin?A呈現(xiàn)出更低的水平，提出Fetuin?A在預(yù)測(cè)COPD急性加重是一種可重復(fù)性的生物標(biāo)志物。Nurses′Health Study的研究結(jié)果顯示，當(dāng)CRP水平高時(shí)，高Fetuin?A水平與低心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[12]。本研究與上述研究結(jié)果一致，血清 Fetuin?A在COPD、CVD組水平較健康組下降。與COPD比較，當(dāng)COPD合并CVD時(shí)，CCA?IMT增加、Fetuin?A水平降低，相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)Fetuin?A與CCA?IMT呈顯著負(fù)相關(guān)。眾所周知，頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚是心血管的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由此可見(jiàn)，低水平的血清Fetuin?A與COPD合并CVD發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。

與 COPD 組比較，hs?CRP、TNF?α 水平在 COPD 合并CVD中高表達(dá)，說(shuō)明合并CVD的COPD患者全身炎癥反應(yīng)更重。Fetuin?A可使巨噬細(xì)胞失活，抑制巨噬細(xì)胞釋放TNF?α等炎癥因子，從而減輕炎性反應(yīng)；同時(shí)，提高細(xì)胞攝取陽(yáng)離子抑制劑的能力以減輕TNF?α等炎癥因子對(duì)細(xì)胞的損害；此外，F(xiàn)etuin?A與去唾液酸蛋白受體結(jié)合，從而抑制促炎性細(xì)胞因子mRNA的轉(zhuǎn)位[7，13?14]。近年來(lái)，炎癥已被確立為血管鈣化的關(guān)鍵推動(dòng)者，而異位血管鈣化是CVD的主要病因，F(xiàn)etuin?A已被確定為組織鈣化的主要抑制劑，F(xiàn)etuin?A與鈣和磷形成穩(wěn)定的膠體復(fù)合物，抑制循環(huán)鹽沉淀中可能有一半是由Fetuin?A發(fā)揮的作用[15]。在慢性腎臟病的研究中發(fā)現(xiàn)普遍存在“微炎癥狀態(tài)”，血清Fetuin?A降低，F(xiàn)etuin?A 與“微炎癥狀態(tài)”相關(guān)[10]。本研究中，COPD 合并CVD患者中，也存在“系統(tǒng)性炎癥狀態(tài)”，發(fā)現(xiàn)低水平血清 Fetuin?A，且 Fetuin?A 與 hs?CRP、TNF?α 間呈顯著負(fù)相關(guān)，說(shuō)明Fetuin?A對(duì)于COPD合并CVD的全身炎癥反應(yīng)有一定的抑制作用。

迄今為止，臨床上缺少一種特異度高并被大家廣泛接受的臨床標(biāo)志物用于COPD合并CVD的病情判別，故尋找新的生物標(biāo)志物用于COPD合并CVD的診斷顯得尤為重要。COPD合并CVD中血清Fetuin?A的ROC的AUC為0.807，說(shuō)明Fetuin?A作為一種臨床標(biāo)志物用于評(píng)估COPD是否合并CVD具有潛在的價(jià)值，約登指數(shù)最大時(shí)，F(xiàn)etuin?A值為40.8 ng/mL，提示當(dāng)Fetuin?A值低于40.8 ng/mL時(shí)，臨床上COPD合并CVD的可能性大。

綜上所述，F(xiàn)etuin?A抗炎、抑制鈣化等生物學(xué)功能，可能參與COPD合并CVD的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，可作為臨床評(píng)估COPD是否合并CVD的一種生物標(biāo)志物。但本研究病例數(shù)少，且只探討了Fetuin?A的診斷價(jià)值，以后需要更多的、大樣本的研究來(lái)證實(shí)Fetuin?A在COPD合并CVD中的價(jià)值。

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