勞翼，張勁，馮力，袁勇，張勵庭，黃炫生，李明星

(中山大學附屬中山醫(yī)院，廣東中山 528400)

急性心肌梗死的發(fā)病機制為冠狀動脈堵塞所引起的心肌持續(xù)性缺血、缺氧，從而發(fā)生壞死，屬于心血管系統(tǒng)的常見病與多發(fā)病。有研究[1]顯示，近年來我國每年新發(fā)急性心肌梗死病例超過50萬，患病人數(shù)超過200萬，且發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化，嚴重影響人們的健康。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)可以迅速地開通堵塞相關(guān)血管，恢復心肌血流供應，是目前臨床上治療急性心肌梗死的主要方法。然而近年來發(fā)現(xiàn)，有部分接受PCI治療的心肌梗死患者在梗死相關(guān)血管開通后會出現(xiàn)無復流現(xiàn)象，即心外膜閉塞解除后心肌組織仍未實現(xiàn)血流灌注，影響心肌血流供應和心臟功能恢復[2]。如何降低PCI術(shù)后無復流發(fā)生率，改善急性心肌梗死患者預后是臨床的重要課題。阿托伐他汀是臨床上常用的降脂藥物，同時還具有調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞、抑制血小板聚集等作用，對降低PCI術(shù)后無復流發(fā)生率有很好的作用，但目前對阿托伐他汀的劑量、應用效果和風險仍存在爭議，臨床上常規(guī)應用劑量為20 mg，80 mg是常規(guī)用藥指南中的最高允許劑量，兩者效果如何仍缺乏相關(guān)報道[3,4]。N端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)是B型腦鈉肽的N端無活性片段，是評價心功能的有效指標，可以用于PCI術(shù)后患者心功能的評價。為探討術(shù)前大劑量阿托伐他汀口服對心肌梗死患者PCI術(shù)后無復流、心功能及患者預后的影響，筆者進行了對照研究?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院于2015年1月～2016年2月收治的行PCI治療的心肌梗死患者96例。納入標準：所有患者符合中華醫(yī)學會制定的急性心肌梗死診斷標準[5]，并經(jīng)冠狀動脈造影確診；患者年齡≥40歲，發(fā)病時間<12 h；紐約心臟病協(xié)會心功能分級<3級和(或)左心室射血分數(shù)(LVEF)≥35%；預計生存期不少于1年；所有患者知情同意并簽署同意書。排除標準：近6個月內(nèi)參加其他藥物試驗者；明確的心血管先天性畸形患者；阿托伐他汀過敏患者；嚴重肝、腎功能不全患者。將患者按照隨機數(shù)字表法分為常規(guī)劑量組、強化劑量組。強化劑量組48例，男29例、女19例，年齡41～75(62.45±5.86)歲。常規(guī)劑量組48例，男30例、女18例，年齡43～77(61.37±5.32)歲。兩組患者性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 阿托伐他汀應用與PCI方法 兩組患者入院后均完善各項檢查，在行PCI之前給予阿司匹林片(哈藥集團制藥總廠生產(chǎn)，規(guī)格：300 mg/片，批準文號：國藥準字H23021185)300 mg，硫酸氫氯吡格雷片(樂普藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：75 mg/片，批準文號：國藥準字H20123116)600 mg嚼服抗血小板聚集。常規(guī)劑量組患者于術(shù)前即刻口服小劑量阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：10 mg/片，批準文號：國藥準字H20051407)20 mg，強化劑量組患者于術(shù)前即刻口服大劑量阿托伐他汀80 mg。采用常規(guī)經(jīng)橈動脈路徑PCI術(shù)處理梗死相關(guān)血管，統(tǒng)一應用6 F Terumo橈動脈穿刺包進行橈動脈穿刺，Seldinger對橈動脈側(cè)壁進行穿刺。獲得搏動血流后置入導絲、橈動脈鞘管，成功后注入肝素2 500～3 000 IU，行冠狀動脈造影。根據(jù)病變和血流特點選擇合適導絲、導管和支架進行介入治療，術(shù)中冠狀動脈造影如梗死血管超過1支則根據(jù)病變情況同時處理，并決定是否應用主動脈球囊反搏支持，若梗死血管內(nèi)部血栓較多則應用血栓抽吸術(shù)治療。所有操作均由同一組醫(yī)師進行，術(shù)中了解梗死相關(guān)血管溶栓血流分級(TIMI)。術(shù)后常規(guī)進行抗凝，抗血小板聚集，服用β受體阻滯劑、血管緊張素酶轉(zhuǎn)換抑制劑、低分子肝素等。

1.3 觀察指標

1.3.1 手術(shù)情況及住院時間 比較兩組手術(shù)時間、術(shù)中失血量、住院時間。

1.3.2 術(shù)中TIMI血流分級、無復流發(fā)生率 術(shù)中由兩名經(jīng)驗豐富的醫(yī)師判斷TIMI血流分級，分級標準[6]中0級：開通血管后閉塞血管遠端無血流灌注；Ⅰ級：開通血管后造影劑部分通過，但血管遠端不能完全充盈；Ⅱ級：開通血管后，狹窄的動脈遠端可完全充盈，但顯影較慢，造影劑消除速度也慢；Ⅲ級：開通血管后，狹窄的動脈遠端可完全充盈與消除，與正常血流相似。當TIMI分級≤Ⅱ級，且不伴有內(nèi)膜下撕裂，血管夾層則判定為無復流[7]。

1.3.3 血清NT-proBNP水平 分別于術(shù)前、術(shù)后3 d、術(shù)后1個月、術(shù)后3個月、術(shù)后6個月采集空腹靜脈血5 mL，經(jīng)3 500 r/min離心10 min，分離血清，應用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清NT-proBNP水平。試劑盒購自上海酶聯(lián)科技有限公司，實驗操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3.4 心功能指標 分別于術(shù)前、術(shù)后3 d、術(shù)后1個月、術(shù)后3個月、術(shù)后6個月應用彩色超聲多普勒檢測患者心功能指標，包括左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)和LVEF。

1.3.5 不良反應 觀察兩組治療過程中的不良反應，如消化道癥狀、肝功能損害、肌痛等。

1.3.6 心血管事件 所有患者隨訪1年，觀察復發(fā)心肌梗死、心源性休克、心力衰竭、猝死發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)時間、術(shù)中出血量及住院時間比較 見表1。

表1 兩組手術(shù)時間、術(shù)中出血量及住院時間比較

2.2 兩組術(shù)中TIMI血流分級、無復流發(fā)生率比較 見表2。

表2 兩組術(shù)中TIMI血流分級、無復流發(fā)生率比較

2.3 兩組術(shù)前、術(shù)后各時間段血清NT-proBNP水平及心功能指標比較 見表3。

表3 兩組各時間段血清NT-proBNP水平及心功能指標比較

注：與常規(guī)劑量組同時點相比，*P<0.05；與本組術(shù)前相比，#P<0.05。

2.4 兩組不良反應發(fā)生情況比較 常規(guī)劑量組發(fā)生惡心嘔吐1例、肝功能損害0例、肌痛0例、腹瀉1例，不良反應發(fā)生率為4.17%，強化劑量組分別為2、1、0、1例及8.33%，兩組不良反應發(fā)生率比較P>0.05。

2.5 兩組心血管事件發(fā)生率比較 兩組患者均完成術(shù)后1年隨訪，無失訪。常規(guī)劑量組發(fā)生復發(fā)心肌梗死2例、心源性休克1例、心力衰竭1例、猝死0例，強化劑量組分別為1、0、0、0例，強化劑量組心血管事件發(fā)生率(2.08%)與常規(guī)劑量組(8.33%)相比P>0.05。

3 討論

近年來隨著人們生活方式的改變和社會老齡化，我國急性心肌梗死的發(fā)病率呈逐年升高的趨勢，給社會和家庭帶來了沉重的負擔。急性心肌梗死具有發(fā)病迅速、病情進展快的特點，如不能給予及時有效的治療則患者預后較差。PCI可以迅速地開通梗阻的冠狀動脈，恢復缺血心肌的血流供應，成為目前臨床上治療急性心肌梗死的主要方法。但PCI治療中會出現(xiàn)梗死相關(guān)血管血流灌注不重復和無復流現(xiàn)象，影響治療效果。有報道[8,9]顯示，PCI治療中無復流發(fā)生率為0.6%～5.8%，而急診PCI治療中無復流發(fā)生率則高達15%～38%。目前對于PCI治療無復流的發(fā)生機制仍未完全明確，一般認為與梗死相關(guān)血管缺血后血管內(nèi)皮細胞損傷、炎癥反應和氧自由基損傷等有關(guān)[10,11]。而如何降低PCI治療中無復流的發(fā)生率成為臨床治療的重要課題。馬穎艷等[12]術(shù)前給予負荷劑量抗血小板藥物對PCI患者進行干預，結(jié)果顯示這樣可以增加介入治療的安全性，降低無復流的發(fā)生率和PCI術(shù)后心血管事件發(fā)生風險。阿托伐他汀因具有抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞功能、抑制血小板活化等功能，引起臨床的更廣泛關(guān)注。Kim等[13]發(fā)現(xiàn)，應用阿托伐他汀可以有效降低靶血管再次血運重建發(fā)生率，改善心肌血流灌注，從而降低PCI術(shù)后心血管事件發(fā)生風險。

本研究中兩組患者均行常規(guī)經(jīng)橈動脈路徑PCI術(shù)，常規(guī)劑量組患者于術(shù)前即刻口服小劑量阿托伐他汀20 mg，而強化劑量組患者于術(shù)前即刻口服大劑量阿托伐他汀80 mg。結(jié)果顯示，強化劑量組術(shù)中無復流發(fā)生率為12.50%，顯著低于常規(guī)劑量組的31.25%。阿托伐他汀是一種羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，以往被用于調(diào)節(jié)血脂治療，可以顯著減少機體膽固醇的合成。上世紀90年代發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀除具有調(diào)節(jié)血脂外還具有不依賴調(diào)節(jié)血脂的抗炎、抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞功能、抑制血小板活化等功能，引發(fā)了心腦血管疾病治療的革命[14]。目前，阿托伐他汀被廣泛用于心肌梗死、腦卒中等二級預防，取得了較好的效果。國內(nèi)外也對PCI術(shù)前服用阿托伐他汀進行了研究，顯示阿托伐他汀可以顯著降低PCI并發(fā)癥，但對阿托伐他汀劑量尚無統(tǒng)一標準，對阿托伐他汀應用效果、不良反應和風險尚存在爭議[15,16]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前強化劑量(80 mg)阿托伐他汀可以有效地降低PCI無復流的發(fā)生，推測與短期內(nèi)沖擊治療起到了穩(wěn)定梗死血管內(nèi)皮細胞、降低血管內(nèi)皮炎癥反應、抑制血小板活化等作用有關(guān)。

NT-proBNP主要由心室細胞合成分泌，其水平可以反映心功能情況，也是目前臨床上常用的心功能客觀標志物[17]。本研究中術(shù)后3 d兩組患者血清NT-proBNP水平較術(shù)前升高，主要與PCI開通梗死相關(guān)血管后，血流灌注引起心肌再灌注損傷有關(guān)。但術(shù)后1個月兩組血清NT-proBNP水平逐漸降低，心功能逐漸恢復，術(shù)后3 d、術(shù)后1個月、術(shù)后3個月、術(shù)后6個月強化劑量組血清NT-proBNP水平低于常規(guī)劑量組，表明強化劑量組術(shù)前應用大劑量阿托伐他汀可以有效促進心功能恢復，效果優(yōu)于常規(guī)劑量阿托伐他汀。而從彩色超聲多普勒檢查結(jié)果來看，術(shù)后3個月、術(shù)后6個月強化劑量組LVEDD、LVESD大于常規(guī)劑量組，術(shù)后3 d、術(shù)后1個月、術(shù)后3個月、術(shù)后6個月強化劑量組LVEF高于常規(guī)劑量組。與患者血清NT-proBNP變化基本一致。這可能與強化劑量阿托伐他汀通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮，降低血小板活化，降低氧化應激反應，從而降低了PCI開通血管后心肌再灌注損傷，促進缺血心肌恢復有關(guān)[18～20]。相關(guān)臨床實驗[21]表明，使用阿托伐他汀后主要不良反應包括消化道癥狀、肝功損害和橫紋肌溶解等，其中橫紋肌溶解是目前認為最嚴重的不良反應之一，主要與阿托伐他汀的應用劑量有關(guān)。兩組治療過程中均未出現(xiàn)肌痛癥狀，常規(guī)劑量組不良反應發(fā)生率為4.17%，強化劑量組不良反應發(fā)生率為8.33%，兩組比較無統(tǒng)計學差異，表明術(shù)前強化劑量(80 mg)阿托伐他汀并未明顯增加患者的不良反應。本研究強化劑量組采用的80 mg阿托伐他汀是常規(guī)用藥指南中的最高允許劑量，故安全性早有一定的數(shù)據(jù)支持，并未引起肌痛。從兩組患者術(shù)后1年內(nèi)心血管事件發(fā)生情況來看，強化劑量組心血管事件發(fā)生率為2.08%，低于常規(guī)劑量組的8.33%，但兩組數(shù)據(jù)比較無統(tǒng)計學差異，這可能與本研究觀察病例數(shù)較少有關(guān)，其確切結(jié)果有待于今后大樣本研究證實。

綜上所述，術(shù)前80 mg強化劑量阿托伐他汀口服可以降低急性心肌梗死患者PCI術(shù)后無復流發(fā)生率，促進患者心功能恢復，改善患者預后。

[1] 尹洪濤,陶貴周,屈寶澤,等.急性ST段抬高型心肌梗死直接PCI術(shù)后無復流的相關(guān)因素分析[J].醫(yī)學與哲學,2016,37(20):34-36.

[2] 付文波,丁世芳,陳志楠,等.強化阿托伐他汀對急性心肌梗死急診介入治療中無復流的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2015,13(1):39-41.

[3] 吳萃榮,王湛.瑞舒伐他汀與阿托伐他汀對急性心肌梗死患者PCI術(shù)后左室重構(gòu)及近期預后影響的比較[J].實用醫(yī)學雜志,2015,31(3):470-472.

[4] 葉飄,譚寧,劉勇,等.不同劑量阿托伐他汀對高水平高敏C反應蛋白患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后發(fā)生對比劑腎病的影響[J].中國循環(huán)雜志,2014,29(4):247-251.

[5] Rosenson RS, Farkouh ME, Mefford M, et al. Trends in use of high-intensity statin therapy after myocardial infarction, 2011 to 2014[J]. J Am Coll Cardiol, 2017,69(22):2696-2706.

[6] Kilit C, Kocak FE, Pasall Kilit T. Comparison of the effects of high-dose atorvastatin and high-dose rosuvastatin on oxidative stress in patients with acute myocardial infarction:A pilot study[J]. Turk Kardiyol Dern Ars, 2017,45(3):235-243.

[7] Liu Z, Joerg H, Hao H, et al. Efficacy of High-Intensity Atorvastatin for Asian Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention[J]. Ann Pharmacother, 2016,50(9):725-733.

[8] 袁馳,柯永勝,柯可,等.急性ST段抬高型心肌梗死患者行急診PCI無復流的危險因素分析[J].中國循證心血管醫(yī)學雜志,2016,8(11):1354-1356.

[9] Ke X, Ke B, Wang X, et al. Additive effects of atorvastatin combined with sitagliptin on rats with myocardial infarction:a pilot study[J]. Arch Med Sci, 2017,13(4):956-961.

[10] 王卉,黃春,馬軍莊,等.阿托伐他汀對老年急性心肌梗死患者血清hs-CRP及CK-MB水平的影響研究[J].河北醫(yī)學,2016,22(1):37-39.

[11] Madonna R, Renna FV, Lanuti P, et al. The acute impact of high-dose lipid-lowering treatment on endothelial progenitor cells in patients with coronary artery disease-The REMEDY-EPC early substudy[J]. PLoS One, 2017,12(4):e0172800.

[12] 馬穎艷,王艷霞,徐白鴿,等.替格瑞洛用于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后患者抗血小板治療短期內(nèi)的有效性和安全性研究[J].中國介入心臟病學雜志,2014,22(6):380-383.

[13] Kim JS, Kim J, Choi D, et al. Efficacy of high-dose ator-vastatin loading before primary percutaneous coronary intervention in ST-segment elevation myocardial infarction:the STATIN STEMI trial[J]. JACC Cardiovasc Interv, 2010,3(3):332.

[14] 鄭海英,汪英男,王海燕,等.阿托伐他汀與瑞舒伐他汀對急性心肌梗死患者心肌功能及血管內(nèi)皮功能的影響研究[J/OL].中國醫(yī)學前沿雜志(電子版),2017,9(3):68-71.

[15] Liu W, Zou Z, Jiang H, et al. Clinical effect of preoperative high-dose atorvastatin against no-reflow after PCI[J]. Exp Ther Med, 2017,13(1):97-102.

[16] 董豐,楊承健,葉新和,等.阿托伐他汀對心肌梗死患者的保護作用及其機制研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展,2016,16(31):6076-6079.

[17] Al-Kuraishy HM, Al-Gareeb AI. Acylation-stimulating protein is a surrogate biomarker for acute myocardial infarction:Role of statins[J]. J Lab Physicians, 2017,9(3):163-169.

[18] 趙玉清,袁桂莉,張進順,等.和肽素聯(lián)合N末端B型利鈉肽原評估慢性心力衰竭患者預后的價值[J].中國循環(huán)雜志,2014,29(4):275-278.

[19] Lee BK, Koo BK, Nam CW, et al. Does pre-treatment with high dose atorvastatin prevent microvascular dysfunction after percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome[J]. Korean Circ J, 2016,46(4):472-480.

[20] 張穎,魏簡匯,翟保同,等.阿托伐他汀強化療法對高血壓并發(fā)ST段抬高急性心肌梗死患者心臟功能與Lp-PLA2影響的研究[J].重慶醫(yī)學,2016,45(36):5098-5100.

[21] 郭艷杰,孫冬冬,李偉杰,等.替格瑞洛聯(lián)合強化阿托伐他汀在非ST抬高型急性冠脈綜合征治療中的安全性與有效性分析[J].陜西醫(yī)學雜志,2017,46(6):793-795.