王曾庚，聶祥碧，陳運和，王榮勝，楊小剛，楊春麗

(1.江西省人民醫(yī)院a.急診科； b.重癥醫(yī)學(xué)科,南昌 330006)

膿毒癥是機體對于感染的反應(yīng)失調(diào)，導(dǎo)致可以危及生命的組織和器官功能損害[1-3]。膿毒性心肌病指膿毒癥患者出現(xiàn)心肌損傷，無論是否合并低心輸出量[4]。多種因素參與膿毒性心肌病的發(fā)生發(fā)展，包括細菌毒素、炎性因子、氧化應(yīng)激及線粒體功能不全等[5-8]。近年來的研究[9]表明膿毒癥時交感神經(jīng)應(yīng)激，交感神經(jīng)過度興奮進而導(dǎo)致心肌頓抑，同樣參與了膿毒性心肌病的發(fā)生發(fā)展。既往研究[10]表明，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用β-受體阻滯劑，可顯著改善膿毒癥患者癥狀及預(yù)后。但由于β-受體阻滯劑可抑制心功能，可能出現(xiàn)降低心輸出量等不良反應(yīng)，從而限制其在膿毒癥急性期時的應(yīng)用。因此本研究給予膿毒癥患者聯(lián)合應(yīng)用β-受體阻滯劑艾司洛爾和強心藥左西孟旦治療，觀察其治療效果并探討其可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

江西省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科2016年9月至2017年9月收治的符合膿毒癥診斷標準患者60例，按隨機數(shù)字表法分為對照組(C組)和艾司洛爾聯(lián)合左西孟旦組(LE組)，每組30例。2組患者年齡、性別、及病情嚴重程度等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。入選標準：經(jīng)早期目標導(dǎo)向治療(EGDT)后心率(HR)≥95次·min-1的患者。排除標準：1)支氣管哮喘或有支氣管哮喘病史；2)竇性心動過緩；3)二至三度房室傳導(dǎo)阻滯；4)對左西孟旦或艾司洛爾過敏者。所有入選患者均經(jīng)本人或家屬(無力書寫者)同意參加本試驗并簽署知情同意書。

表1 2組患者一般情況比較

1.2 試驗方法

所有入選患者均經(jīng)鎖骨下靜脈及股動脈置管，同時采用脈搏指示連續(xù)心排血量監(jiān)測法(Picco)行血流動力學(xué)監(jiān)測。給予所有患者控制或去除病因同時，積極行容量復(fù)蘇等常規(guī)集束化治療。LE組患者在血流動力學(xué)平穩(wěn)后，在以上常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用β-受體阻滯劑艾司洛爾(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，批號：6L0172C05)聯(lián)合強心藥物左西孟旦(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，批號：7M006C54)。左西孟旦劑量為12.5 mg加入生理鹽水50 mL，按照0.2～0.5 μg·kg·min-1速度持續(xù)靜脈泵入；艾司洛爾予以維持量0.10～0.30 μg·kg·min-1，將患者心率維持在70～94次·min-1。如果患者HR<70次·min-1或出現(xiàn)顯著血流動力學(xué)紊亂，則停止泵入艾司洛爾及左西孟旦。

1.3 觀察指標

在開始治療前及治療后第1、2、4和7天：監(jiān)測患者平均動脈壓(MAP)、中心靜脈壓(CVP)及HR等基礎(chǔ)血流動力學(xué)指標；采用美國產(chǎn)I-STAT便攜式血氣分析儀檢測其氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)和血乳酸(Lac)，采用Picco檢測心臟指數(shù)(CI)和每搏指數(shù)(SVI)等心功能指標；抽取患者靜脈血，離心后取血漿低溫保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定患者血漿腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和高遷移率族蛋白-1(HMGB-1)水平。

比較2組患者入選后14 d全因死亡率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗和方差分析；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后基礎(chǔ)血流動力學(xué)的比較

治療前后2組患者MAP和CVP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療前2組患者HR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后第1天開始LE組患者HR顯著低于C組患者(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后MAP、CVP和HR的比較 ±s

*P<0.05與同一時間C組比較；1 mmHg=0.133 kPa。

2.2 2組患者治療前后氧合指數(shù)、心功能和炎性因子的比較

治療前及治療后2組患者PaO2/FiO2比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療前2組患者Lac比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后第2天開始LE組患者Lac顯著低于C組患者(P<0.05)。見表3。

治療前2組患者CI及SVI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后第1天開始LE組患者CI及SVI顯著高于C組(P<0.05)。見表3。

治療前2組患者血漿TNF-α和HMGB-1水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后第1天開始LE組患者血漿TNF-α和HMGB-1水平顯著低于C組患者(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后氧合、心功能和炎性因子的比較 ±s

*P<0.05與同一時間C組比較。

2.3 2組患者14 d全因死亡率比較

LE組患者14 d全因死亡率顯著低于C組(P<0.05),見表4。

表4 2組患者14 d全因死亡率比較

*P<0.05與C組比較。

3 討論

本研究對膿毒癥患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，應(yīng)用β-受體阻滯劑艾司洛爾和強心藥左西孟旦聯(lián)合治療，觀察其心功能、炎性因子及死亡率的變化。結(jié)果表明艾司洛爾聯(lián)合左西孟旦顯著降低膿毒癥患者炎性因子水平，同時顯著改善心功能并降低其死亡率。

嚴重膿毒癥患者如出現(xiàn)膿毒性心肌病可導(dǎo)致其心輸出量降低,死亡率也顯著升高[11]。嚴重膿毒癥時可出現(xiàn)交感神經(jīng)應(yīng)激，導(dǎo)致交感神經(jīng)過度興奮。大量兒茶酚胺類物質(zhì)釋放，從而產(chǎn)生心肌頓抑，進而導(dǎo)致膿毒性心肌病的發(fā)生發(fā)展[12]。Macchia等[10]研究報道，既往有長期β-受體阻滯劑服藥史的膿毒癥患者，其死亡率顯著降低。表明在膿毒癥時應(yīng)用β-受體阻滯劑，可改善患者癥狀及預(yù)后。Kimmoun等[13]研究表明，給予膿毒癥大鼠標準治療基礎(chǔ)上加用艾司洛爾，可改善血管活性藥物敏感性，同時顯著改善其心功能。Morelli等[9]應(yīng)用艾司洛爾治療感染性休克患者，可顯著增加心臟每搏量，從而改善心功能，同時顯著降低患者的死亡率。但β-受體阻滯劑可以抑制心功能，可能出現(xiàn)降低心輸出量等不良反應(yīng)，在膿毒癥急性期時單獨應(yīng)用存在較大風(fēng)險。聯(lián)合應(yīng)用β-受體阻滯劑和強心藥物治療膿毒癥患者，可能在達到治療效果的同時降低不良反應(yīng)的風(fēng)險。本課題既往研究[14]表明，應(yīng)用β-受體阻滯劑和強心藥物米力農(nóng)聯(lián)合治療膿毒癥患者，可顯著改善其心功能并降低死亡率。左西孟旦作為新一代鈣離子增敏劑型強心藥物，可以顯著改善膿毒癥休克患者心功能及血流動力學(xué)[15]。本研究聯(lián)合應(yīng)用艾司洛爾及左西孟旦治療膿毒癥患者，結(jié)果表明血Lac顯著降低，CI和SVI顯著升高，且顯著降低患者14 d 全因死亡率。說明艾司洛爾和左西孟旦聯(lián)合治療可顯著改善膿毒癥患者血流動力學(xué)，同時顯著改善心功能并降低死亡率。

嚴重膿毒癥時單核細胞激活，導(dǎo)致包括TNF-α和HMGB-1在內(nèi)的炎性因子大量釋放[16]。而炎性因子的大量釋放可以通過多種作用機制導(dǎo)致心肌抑制，從而參與了膿毒性心肌病的發(fā)生發(fā)展[17-19]。大量研究已經(jīng)表明抑制炎性因子大量生成，可以減輕心肌損傷并且改善心功能，從而抑制膿毒性心肌病的發(fā)生發(fā)展[20-21]。Suzuki等[22]研究表明，艾司洛爾可以通過降低TNF-α等炎性因子水平，從而改善膿毒癥大鼠心輸出量及心肌收縮效率。而有研究[23]表明左西孟旦可以通過抑制炎性因子生成，有效減輕失控炎癥反應(yīng)，從而顯著緩解膿毒癥所致多器官功能不全。Schmittinge等[24]研究表明美托洛爾聯(lián)合強心藥物米力農(nóng)顯著降低了嚴重膿毒癥患者促炎因子水平，同時顯著改善其心功能。而本研究結(jié)果表明艾司洛爾聯(lián)合左西孟旦在顯著改善嚴重膿毒癥患者心功能并降低死亡率同時，顯著降低其TNF-α和HMGB-1等炎性因子水平。說明艾司洛爾聯(lián)合左西孟旦可能通過抑制炎癥反應(yīng)，從而改善膿毒癥患者心功能及預(yù)后。

綜上所述，艾司洛爾聯(lián)合左西孟旦顯著降低膿毒癥患者炎性因子水平，同時可顯著改善其心功能并降低其14天全因死亡率。