張靜，曹春麗△，吳淑瓊，熊付（.湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢43005；.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院放射科，武漢43005）

隨著我國老齡化日趨嚴(yán)重，老年2型糖尿?。═2DM）發(fā)病率呈逐年上升趨勢，糖尿病引起的各種并發(fā)癥嚴(yán)重威脅老年人身心健康，安全、有效地控制血糖、減少并發(fā)癥的發(fā)生可顯著提高老年糖尿病患者的生活質(zhì)量[1]。對2種或以上口服降糖藥物血糖控制不佳的糖尿病患者常需使用胰島素或胰島素聯(lián)合口服藥物降糖。二肽激肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑是新型的口服降糖藥，主要通過增加體內(nèi)腸促胰島素水平、促進(jìn)胰島素分泌、降低胰高糖素的分泌來降低血糖，可單用或與其他藥物聯(lián)用治療糖尿病[2]。地特胰島素是長效胰島素，相對預(yù)混胰島素，血糖波動小，安全性高[3]。本研究選擇使用2種以上口服降糖藥物血糖控制不佳的老年T2DM患者為對象，分別采用利格列汀聯(lián)合地特胰島素及單用門冬胰島素30治療，觀察2種方案的療效和安全性，以期為老年T2DM患者治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2016年10月在湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門診診治的60歲以上老年T2DM患者，均符合1999年WHO制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均口服2種以上降糖藥而血糖控制未達(dá)標(biāo)。納入研究的患者共64例，其中男34例，女30例；年齡 60～75 歲，平均（65.48±4.17）歲；體重指數(shù)（BMI）19.7～32.9 kg/m2，平均（25.79±2.90）kg/m2；糖化血紅蛋白（HbA1c）7.0%～11.0%。排除1型糖尿病、糖尿病性酮癥酸中毒、嚴(yán)重大血管病變、肝腎功能不全、應(yīng)激狀態(tài)及其他內(nèi)分泌代謝疾病等。本研究方案已通過醫(yī)院倫理委員會審查，向患者充分交代研究內(nèi)容，所有患者均簽署知情同意書。采用隨機(jī)數(shù)字表法將64例患者分為治療組和對照組，各32例。2組患者年齡、BMI、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、肌酐（Cr）等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 入選患者均停用原有的口服降糖藥，合理飲食、適量運(yùn)動。治療組口服利格列汀片（上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，批號：A15265A），每次5 mg，每天1次，聯(lián)合地特胰島素（諾和諾德制藥有限公司，批號：DP51016），每晚1次，起始劑量為0.2 U/（kg·d）。對照組早、晚餐前皮下注射預(yù)混門冬胰島素30（諾和諾德制藥有限公司，批號：201405069F），起始劑量為0.4 U/（kg·d）。2組均每2～3天根據(jù)空腹血糖（FBG）和餐后2小時血糖（2hPG）調(diào)整胰島素劑量，每次調(diào)整2～4 U，從而使血糖控制在目標(biāo)水平。2組均治療12周。

1.2.2 觀察指標(biāo) 觀察2組患者治療前后FBG、2hPG、HbA1c、BMI、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、胰島素日均使用量、低血糖發(fā)生率及總不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，非正態(tài)分布資料進(jìn)行自然對數(shù)轉(zhuǎn)換正態(tài)化后分析，組內(nèi)前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗；計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2 組患者治療前后糖代謝相關(guān)指標(biāo)變化比較 2組患者治療前 FBG、2hPG、HbA1c、BMI、HOMA-IR 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者FBG、2hPG、HbA1c均較治療前明顯下降，且治療組FBG下降幅度大于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），2hPG 及 HbA1c下降幅度無明顯差異（P＞0.05）。治療后，治療組HOMA-IR的改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療組治療后BMI較治療前無改變（P＞0.05），但對照組治療后 BMI增加（P＜0.05）。見表2。

表1 2組患者一般資料比較

表2 2 組患者治療前后 FBG、2hPG、HbA1c、BMI、HOMA-IR 比較（±s）

表2 2 組患者治療前后 FBG、2hPG、HbA1c、BMI、HOMA-IR 比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05，與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別治療組32 n對照組HOMA-IR 4.0±1.4 2.8±0.8ab 3.9±1.4 4.1±1.0 32時間治療前治療后治療前治療后FBG（mmol/L）9.0±1.2 6.4±0.8ab 8.9±1.0 6.6±0.6a 2hPG（mmol/L）16.1±2.4 9.0±1.4a 16.9±2.6 9.9±1.3a HbA1c（%）8.6±1.1 7.1±0.5a 8.5±0.9 7.3±0.5a BMI（kg/m2）25.1±2.8 24.9±2.7 26.5±2.9 27.8±2.6a

2.2 2 組胰島素日均用量比較 治療組地特胰島素用量為（18.0±5.2）U，對照組預(yù)混門冬胰島素30用量為（23.8±6.5）U，2組胰島素用量比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組患者均未出現(xiàn)肝腎功能損害、心功能異常等嚴(yán)重不良反應(yīng)。治療組患者不良反應(yīng)4例，總發(fā)生率為12.5%，其中低血糖反應(yīng)發(fā)生 1例（3.1%）、惡心 2例（6.2%）、腹脹 1例（3.1%）；對照組患者發(fā)生不良反應(yīng)8例，總發(fā)生率為25.0%，其中低血糖反應(yīng) 4例（12.5%），過敏2例（6.2%），乏力2例（6.2%）。治療組總不良反應(yīng)發(fā)生率及低血糖發(fā)生率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。2組低血糖反應(yīng)患者即時手指血糖水平均高于3.9 mmol/L，其他不良反應(yīng)均可耐受，2組均無患者退出研究。

3 討 論

隨著我國老齡化的進(jìn)展，老年糖尿病群體越來越大。老年糖尿病患者常發(fā)病隱匿，且多合并高脂血癥、高血壓、全身多處動脈硬化等，因而較非老年患者，老年糖尿病患者在降糖藥物的選擇上需更為謹(jǐn)慎，既要控制血糖，還要注意減少低血糖事件，延緩心腦血管并發(fā)癥的進(jìn)展。

利格列汀屬于DDP-4抑制劑，通過抑制DPP-4酶的活性，減少對胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的降解，GLP-1作用于胰島β細(xì)胞，促進(jìn)β細(xì)胞的增殖和分化，增強(qiáng)其葡萄糖濃度依賴性胰島素釋放；同時作用于胰腺α細(xì)胞，抑制α細(xì)胞釋放胰高血糖素，進(jìn)而增加肌肉脂肪組織的糖攝取，減少肝糖輸出，從而起到血糖依賴性地降糖、保護(hù)胰島功能的作用[4-5]。2013美國臨床內(nèi)分泌專家協(xié)會（AACE）指南提出DPP-4抑制劑已成為T2DM早期一線首選及二線加藥首選藥物之一[6]。2013年國際糖尿病聯(lián)盟推薦DDP-4抑制劑作為老年糖尿病患者的一線用藥[7]。在 2016 年 AACE/美國內(nèi)分泌協(xié)會（ACE）指南中也再次肯定了DPP-4抑制劑安全性優(yōu)越，更適合老年糖尿病患者[8]。相較其他種類DDP-4抑制劑，利格列汀主要經(jīng)膽汁由腸道排出體外，僅5%經(jīng)腎臟排泄，故肝腎功能不全患者服用時無須調(diào)整劑量，安全性較同類藥物更好[9]。地特胰島素屬于長效胰島素，其進(jìn)入血液后能顯著增強(qiáng)胰島素的聚合能力，促進(jìn)胰島素與人體中的血漿血蛋白進(jìn)行快速可逆性結(jié)合，相比于人胰島素和胰島素類似物，其作用時間更長，能夠在一定程度上減少藥物用量和注射次數(shù)，患者依從性相對預(yù)混胰島素更好，且血糖波動較小[10]。2013年我國《老年糖尿病診療措施專家共識》（2013年版）指出對于聯(lián)合2種以上口服降糖藥物治療后HbA1c仍高于7.0%者，可以起用胰島素治療，一般首選基礎(chǔ)胰島素治療。BHARGAVA等[11]通過對地特胰島素治療的303例T2DM患者研究發(fā)現(xiàn)，與非老年T2DM患者相比，老年糖尿病患者的血糖控制情況及低血糖風(fēng)險均無顯著差異。

由上分析可見，地特胰島素與利格列汀因各自獨(dú)特的藥理特點(diǎn)，均適用于老年T2DM患者，但二者聯(lián)合作用于老年T2DM患者的相關(guān)研究較少。本研究結(jié)果顯示，對于2種以上口服降糖藥物血糖控制不佳的老年T2DM患者，換用利格列汀聯(lián)合地特胰島素或門冬胰島素30注射，治療12周后2組患者FBG、2hPG和HbA1c均較治療前顯著降低；與單用門冬胰島素30相比，利格列汀聯(lián)合地特胰島素治療12周后，F(xiàn)BG下降幅度更為顯著，2hPG及HbA1c下降幅度無明顯差異，充分證明了聯(lián)合治療的療效性。

本研究還發(fā)現(xiàn)，利格列汀聯(lián)合地特胰島素治療后，HOMA-IR的改善優(yōu)于單用門冬胰島素30組，且前組患者BMI較同組治療前無改變，后組治療后BMI增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。這與利格利汀改善胰島β細(xì)胞，從而改善胰島素抵抗的機(jī)制相關(guān)。

本研究結(jié)果還顯示，利格列汀聯(lián)合地特胰島素組日均胰島素用量、低血糖發(fā)生率及不良反應(yīng)總發(fā)生率均少或低于單用門冬胰島素30組，說明其具有良好的安全性。作者分析認(rèn)為，由于利格列汀具有改善胰島素抵抗、促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素的作用，所以聯(lián)合地特胰島素組的胰島素用量少于門冬胰島素30組，而胰島素用量少，地特胰島素的長效作用機(jī)制和利格列汀的血糖依賴性降糖是聯(lián)合治療時低血糖發(fā)生率低的主要原因。

綜上所述，在老年T2DM的臨床診治中，利格列汀聯(lián)合地特胰島素的綜合治療方法降糖效果肯定，胰島素日均注射量少，低血糖發(fā)生率低，不良反應(yīng)小，是老年T2DM患者較為理想的聯(lián)合降糖方案，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1]ERIKSSON JG，LAINE MK.Insulin therapy in the elderly with type 2 diabetes[J].Minerva Endocrinol，2015，40（4）：283-295.

[2]INZUCCHI SE，NAUCK MA，HEHNKE U，et al.Improved glucose control with reduced hypoglycaemic risk when linagliptin is added to basal insulin in elderly patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Obes Metab，2015，17（9）：868-877.

[3]PAN C，JI L，LU J，YANG W，et al.Effectiveness and safety of initiation of once-daily insulin detemir in Chinese patients with type 2 diabetes previously treated with different quantities of oral anti-diabetic drugs：subgroup analysis of the Chinese SOLVE?Study[J].Zhonghua Nei Ke Za Zhi，2015，54（7）：612-617.

[4]FADINI GP，BONORA BM，ALBIERO M，et al.DPP-4 inhibition has no acute effect on BNP and its N-terminal pro-hormone measured by commercial immune-assays.A randomized cross-over trial in patients with type 2 diabetes[J].Cardiovasc Diabetol，2017，16（1）：22.

[5]Tella SH，Rendell MS.DPP-4 inhibitors：focus on safety[J].Expert Opin Drug Saf，2015，14，127-140.

[6]TAMEZ-PéREZ HE，PROSKAUER-PE?A SL，HERN?NDEZ-CORIA MI，et al.AACE comprehensive diabetes management algorithm 2013.endocrine practice[J].Endocr Pract，2013，19（4）：736-737.

[7]DUNNING T，SINCLAIR A，COLAGIURI S.New IDF Guideline for managing type 2 diabetes in older people[J].Diabetes Res Clin Pract，2014，103（3）：538-540.

[8]GARBER AJ，ABRAHAMSON MJ，BARZILAY JI，et al.Consensus statement by the american association of clinicalendocrinologists and american college of endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm--2016 executive summary[J].Endocr Pract，2016，22（1）：84-113.

[9]ZINMAN B，AHRéN B，NEUBACHER D，et al.Efficacy and cardiovascular safety of linagliptin as an add-on to insulin in type 2 diabetes：a pooled comprehensive post hoc analysis[J].Can J Diabetes，2016，40（1）：50-57.

[10]STRANDBERG AY，KHANFIR H，MAKIMATTILA S，et al.Insulins NPH，glargine，and detemir，and risk of severe hypoglycemia among working-age adults[J].Ann Med，2017，49（4）：357-364.

[11]BHARGAVA A，CHAN V，KIMBALL ES，et al.Effects of age on glycemic control in patients with type 2 diabetes treated with insulin detemir：a post-hoc analysis of the PREDICTIVETM303 study[J].Drugs Aging，2016，33（2）：135-141.