汪燕燕,孫旭群,夏泉,許杜娟

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230022)

藥物性肝損傷是臨床上較為常見的藥源性疾病，消化內(nèi)科是醫(yī)院主要收治此類疾病的臨床科室?，F(xiàn)收集2011—2015年共40例藥物性肝損傷的病例，并進行分析探討，以了解藥物性肝損傷的臨床特點以及常見的可疑藥物，有助于臨床識別和防治藥物性肝損傷的發(fā)生。

1 資料來源

收集2011年1月—2015年12月某三甲醫(yī)院消化內(nèi)科病房的藥物性肝損傷病例。納入標(biāo)準：(1)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或直接膽紅素(CB)≥2×正常值上限(ULN)；或血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素(TBil)同時升高，且其中至少有1項≥2×ULN[1];(2)發(fā)病前有服用肝毒性藥物。排除標(biāo)準：存在病毒性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、血吸蟲性肝病等其他非藥物因素導(dǎo)致的肝病。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

2 方法

每例患者填寫藥品不良反應(yīng)報告表，詳細記錄患者性別、年齡、可疑藥品使用情況、藥物性肝損傷發(fā)生及處理情況，并進行臨床分型，將所有數(shù)據(jù)使用Excel軟件進行統(tǒng)計分析。

臨床分型[2]：(1)肝細胞損傷型：ALT≥3×ULN，且R[R=(ALT實測值/ALT ULN)/(ALP實測值/ALP ULN)]≥5；(2)膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，且R≤2；(3)混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

3 結(jié)果

3.1 一般資料 共收集40例藥物性肝損傷病例。其中男性22例(55.00%) ，女性18例(45.00%)，男∶女= 1.22∶1。年齡17～84歲，平均年齡為(53.28±16.31)歲，各年齡段例數(shù)及占比見表1。

表1 年齡構(gòu)成情況

注：15歲以下的患者皆入住兒科病房，消化內(nèi)科病房收治的患者皆在15歲及以上。

3.2 臨床表現(xiàn)及分型 40例患者中有臨床癥狀者23例(57.50%) ，多表現(xiàn)為眼黃尿黃、納差乏力、皮膚瘙癢、腹脹等。依據(jù)肝臟生化學(xué)檢查結(jié)果進行臨床分析，肝細胞損傷型24例，膽汁淤積型3例，混合型2例，肝血管損傷型8例，肝臟生化學(xué)檢查異常3例。臨床分型見表2。

表2 臨床分型

3.3 用藥與肝損傷的發(fā)生時間 40例藥物性肝損傷患者中，用藥開始到肝損傷發(fā)生的時間在5～90 d的為33例(82.50%)，<5 d的為3例，>90 d的為4例。用藥距離肝損傷的發(fā)生時間見表3。在40例藥物性肝損傷患者中，從停藥開始到肝損傷發(fā)生的時間≤15 d的為39例，只有1例肝血管損傷型超過30 d。從停藥距離肝損傷的發(fā)生時間見表4。

表3 用藥距離肝損傷發(fā)生時間的比較

表4 停藥距離肝損傷發(fā)生時間的比較/例

3.4 可疑藥物種類 本文中可疑藥物藥理分類參照《臨床用藥須知》(2015版)的藥品分類方法。所有藥物性肝損傷病例中，按藥品類別統(tǒng)計，中草藥15例，中成藥10例，兩者合計超過半數(shù)以上。其他依次為抗感染藥物7例，免疫系統(tǒng)用藥2例，消化系統(tǒng)用藥2例，抗痛風(fēng)藥2例，心血管系統(tǒng)用藥2例，內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥1例。按具體藥物統(tǒng)計，土三七導(dǎo)致藥物性肝損傷病例最多，達8例，其次何首烏7例，吡嗪酰胺片4例，異煙肼片3例，利福平膠囊3例，養(yǎng)血清腦顆粒3例，別嘌醇片2例，可疑藥品種類情況詳見表5。

3.5 治療與預(yù)后 40例藥物性肝損傷患者中，所有患者都給予停藥及對癥治療。32例肝功能得到好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常，8例由土三七導(dǎo)致的肝小靜脈閉塞癥無法逆轉(zhuǎn)，留下后遺癥。

4 討論

藥物性肝損傷是指由于藥物的應(yīng)用導(dǎo)致的肝臟損傷，為臨床上常見的藥物不良反應(yīng)之一，嚴重者可導(dǎo)致肝功能衰竭甚至死亡[3]。據(jù)最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計，藥物性肝損傷的發(fā)病率在歐美等發(fā)達國家為19.1/10萬[4]，而我國尚缺乏確切的流行病數(shù)據(jù)。

表5 可疑藥品種類情況

注：部分病例有一種以上“懷疑藥品”，故按藥品種類統(tǒng)計總例數(shù)大于實際病例數(shù)40例。

在本次收集的40份藥物性肝損傷病例中，男性22例，女性只有18例，女性略少于男性，這與國外研究[5]的結(jié)果不符，他們認為女性對藥物可表現(xiàn)出更高的易感性，女性發(fā)生藥物性肝損傷的風(fēng)險高于男性?？紤]主要由于本研究樣本量偏小，故不能代表整體人群情況。從發(fā)病年齡來看，>45歲的中老年患者共有28例，占所有發(fā)病人數(shù)的70%，故認為高齡可能是藥物性肝損傷發(fā)生的重要因素，與國外研究一致[6]。

藥物性肝損傷的診斷缺乏特異性，主要為排他性診斷，肝毒性藥物的使用與肝損傷的發(fā)生時間對診斷有一定的幫助。根據(jù)因果關(guān)系評估量表(RUCAM)，從用藥開始到肝損傷發(fā)生的時間在5～90 d，則提示藥物性肝損傷加分項，若為<5 d或>90 d則為可疑加分項；從停藥開始到肝損傷發(fā)生的時間≤15 d為可疑加分項，若肝損傷反應(yīng)發(fā)生在用藥前，或停藥后>15 d(肝細胞損傷型)或>30 d(膽汁淤積型)，考慮肝損傷與藥物無關(guān)，停止評分。在本研究的40例中，33例患者從用藥開始到肝損傷發(fā)生的時間為5～90 d，7例患者為<5 d或>90 d。39例患者從停藥開始到肝損傷發(fā)生的時間<15 d，只有1例肝血管損傷型>30 d，符合藥物性肝損傷的診斷。從臨床分型來看，本次病例中肝細胞損傷型最多24例，占比60%，其次為肝血管損傷型8例，占比20%，膽汁淤積型只有3例，占比7.5%。

在本次研究中，由中草藥和中成藥導(dǎo)致的藥物性肝損傷共有25例，高達62.5%，其他依次為抗感染藥物、免疫系統(tǒng)用藥、消化系統(tǒng)用藥、抗痛風(fēng)藥、心血管系統(tǒng)用藥、內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥。由于大多數(shù)藥物都需要在肝臟進行代謝，故都有可能發(fā)生藥物性肝損傷，只是存在發(fā)生率及嚴重程度的差異。據(jù)研究，全球已知共有1 100多種上市藥物具有潛在肝毒性[7]。對乙酰氨基酚是歐美發(fā)達國家引起藥物性肝損傷最主要的原因[8-9]。而國內(nèi)報道中藥導(dǎo)致藥物性肝損傷位于首位[3],與本研究結(jié)果一致。本研究中有8例為土三七導(dǎo)致肝小靜脈閉塞癥。土三七又名菊三七，含有較高濃度的吡咯烷生物堿，可損傷肝小葉第三帶的竇狀隙內(nèi)皮細胞及肝細胞損傷[10]，從而導(dǎo)致肝小靜脈閉塞，出現(xiàn)類似肝硬化的表現(xiàn)。而中國民間常將“土三七”當(dāng)成三七，用于保健，導(dǎo)致肝損事件不斷發(fā)生，故公眾的用藥宣教工作尤為重要，作為臨床藥師應(yīng)積極參與其中，糾正公眾的不合理用藥現(xiàn)象，降低一些藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。本研究中還有7例是由含何首烏成分的中藥導(dǎo)致肝損傷。何首烏為蓼科植物，蒽醌類成分可能是引起肝損傷的主要原因。何首烏在《本草匯言》記載 “生用氣寒，性斂，有毒；制熟氣溫，無毒”，認為經(jīng)過炮制的制何首烏的肝毒性低于生何首烏，但與本研究的例數(shù)不完全相符，可能與何首烏的炮制工藝有一定關(guān)系。馬致潔等[11]研究發(fā)現(xiàn)，何首烏經(jīng)炮制可減毒，但炮制方法時間對何首烏成分及肝毒性均有影響。但目前《中國藥典》中何首烏的加工過程參數(shù)未給出明確限定，還有待進一步研究。此外，本研究中共有4例為抗結(jié)核藥導(dǎo)致的肝損傷，占比較高，因為抗結(jié)核藥物主要在肝臟代謝，且部分患者可出現(xiàn)特異質(zhì)反應(yīng)。一項回顧性隊列研究[12]顯示，我國1996—2005年文獻報道的抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷的發(fā)生率高達11.90%。異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等發(fā)生藥物性肝損傷的頻率較高[13]。臨床藥師在實際工作中，應(yīng)建議醫(yī)師開展有效的預(yù)防措施以減少抗結(jié)核藥導(dǎo)致的肝臟損傷?？菇Y(jié)核藥物治療期間應(yīng)每月監(jiān)測1次肝功能(高?；颊咔?個月每1～2周1次，以后每月1～2次)，高危患者還可給予預(yù)防性保肝治療[13]。

大多數(shù)藥物引起的肝損傷沒有特異的解毒劑，首要治療就是及時停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物，約95%患者可以痊愈，對于重型患者可考慮選用N-乙酰半胱氨酸[2]。N-乙酰半胱氨酸為還原型谷胱甘肽的前體，可清除氧自由基。本研究中，32例患者經(jīng)過停藥及保肝對癥治療好轉(zhuǎn)出院，還有8例由土三七導(dǎo)致的肝小靜脈閉塞癥由于已出現(xiàn)病理改變，無法逆轉(zhuǎn)，留下后遺癥。

綜上所述，我國臨床治療藥物品種繁多，而公眾合理用藥知識又較為缺乏，導(dǎo)致臨床藥物性肝損傷事件時有發(fā)生。作為臨床藥師，應(yīng)積極推動藥物性肝損傷的防治工作。協(xié)助醫(yī)師制定合理的藥物治療方案，避免藥物濫用。針對患者及公眾積極開展用藥宣教，正確看待和合理使用藥物。針對已發(fā)生的藥物性肝損傷應(yīng)積極上報，發(fā)揮預(yù)警作用。

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