劉曉蓉，崔容海，張李華

(四川大學華西醫(yī)院藥劑科,四川 成都 610041)

開顱術(shù)后并發(fā)腦膜炎感染(PCM)是影響神經(jīng)外科手術(shù)治療患者預(yù)后的嚴重并發(fā)癥之一[1]，而手術(shù)后顱內(nèi)感染的細菌流行病學研究結(jié)果表明，顱內(nèi)感染的致病菌以凝固酶陰性葡萄球菌與金黃色葡萄球菌為主[2]，特別是耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)，其對青霉素類抗生素基本耐藥[3]。美國食品藥品監(jiān)督管理局于1958年批準萬古霉素用于臨床，迄今為止其仍是MRSA治療的首選藥物[4]。隨著人工創(chuàng)造隨機事件或“實驗”的分析方法——蒙特卡洛模擬(MCS)的建立，近幾年來它逐漸進入醫(yī)藥學研究領(lǐng)域用于模擬抗菌藥物的藥動學/藥效學(PK/PD)模型以優(yōu)化臨床給藥方案[5]。此方法主要通過計算機的成千上萬次模擬運行，從而獲得較準確的指定目標的發(fā)生概率，為臨床決策提供參考，可有效規(guī)避臨床中存在的樣本量少、主觀干擾大等現(xiàn)實問題。本文以此方法評價萬古霉素鞘內(nèi)注射治療成人開顱術(shù)后MRSA顱內(nèi)感染的給藥方案，為臨床合理用藥提供客觀參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 萬古霉素對MRSA的最低抑菌濃度(MIC)分布 萬古霉素對MRSA的MIC分布數(shù)據(jù)來源于文獻中已發(fā)表的成都地區(qū)2013—2014年MRSA的臨床分布與耐藥性監(jiān)測報告資料[6]，共檢出總菌株數(shù)88株，其中當MIC為0.03～0.05 mg·L-1時共檢出菌株數(shù)55株，其分布頻率為63.95%，按照離散均勻分布計算萬古霉素對MRSA的MIC值分別為0.03、0.06、0.12、0.25和0.50 mg·L-1時的分布頻率[7]，經(jīng)計算各個MIC值時的分布頻率數(shù)據(jù)見表1所示。

1.2 給藥方案 目前臨床尚無鞘內(nèi)應(yīng)用萬古霉素劑量的統(tǒng)一標準。參考中國食品藥品監(jiān)督管理局批準的藥品說明書(商品名：穩(wěn)可信，禮來蘇州制藥有限公司)以及相關(guān)文獻[8-9]報道，確定7種萬古霉素鞘內(nèi)注射的每日給藥劑量方案，分別為2.5、5、10、15、20、25、30 mg·d-1。

1.3 PK/PD模型 以萬古霉素在開顱術(shù)后腦膜炎感染患者體內(nèi)的群體藥代動力學參數(shù)與萬古霉素對MRSA的MIC值作為藥效學參數(shù)資料建立PK/PD模型，因萬古霉素是一種長抗生素后效應(yīng)(PAE)的時間-濃度依賴性抗菌藥物，其抑菌效應(yīng)隨著藥物濃度的增高而增大，其腦脊液中的PK/PD參數(shù)可以表示為[10]：AUICCSF=AUCCSF/MIC，計算公式為：AUC24 h(CSF)= Dose24/CLCSF，AUC24 h(CSF)/MIC=Dose24/CLCSF/MIC。其中，AUC24 h(CSF)為腦脊液中24 h的藥-時曲線下面積(mg·h-1·L-1)；Dose24為24 h的鞘內(nèi)注射給藥劑量(mg)；MIC為最低抑菌濃度(mg·L-1)；CLCSF為萬古霉素在腦脊液中的清除率(L·h-1)，根據(jù)Lin等[11]在國外已發(fā)表的關(guān)于萬古霉素在中國成人開顱術(shù)后腦膜炎感染患者人群中的群體藥動學研究結(jié)果可知，萬古霉素在腦脊液中的清除率CLCSF為(0.018 0±0.001 4) L·h-1。

表1 萬古霉素對MRSA的MIC值分布頻率

1.4 蒙特卡洛模擬 將PK/PD模型中的“AUIC(CSF)”作為研究靶指數(shù)，對“1.2”項中所設(shè)定的不同給藥劑量方案進行蒙特卡洛模擬，得到PK/PD指數(shù)特定目標的獲得概率，即達標概率(PTA)或菌株群體對某一特定目標的期望概率，即累積反應(yīng)分數(shù)(CFR)，CFR的計算公式為：

其中，i為MRSA的各MIC值從低到高的分類；PTAi為相對應(yīng)的各個MIC值在該給藥劑量方案下的達標概率；Fi為相對應(yīng)的各個MIC分布頻率。

對各個給藥劑量方案下的PTA或冠脈血流儲備(CFR)大小進行比較與評價，當PTA值最高時的給藥方案為最佳選擇，或者因MIC值不確定而需采取經(jīng)驗性治療時，則可參考MRSA對靶值的CFR值，當CFR≥90%的治療方案可能是最佳方案。采用專門進行蒙特卡洛模擬的“水晶球”仿真軟件(Crystal Ball，Ver 11.1.1.3.00)對不同MIC值下的各給藥劑量方案進行蒙特卡洛模擬。依據(jù)相關(guān)文獻[12]，本研究對鞘內(nèi)注射萬古霉素治療成人開顱術(shù)后MRSA顱內(nèi)感染可獲得滿意療效的藥效學目標設(shè)定為：AUIC(CSF)≥400。假定藥代動力學參數(shù)服從對數(shù)正態(tài)分布，MIC服從自定義分布，置信區(qū)間為95%，設(shè)置5 000例次的模擬次數(shù)，獲得患者在不同給藥劑量方案下的PTA與CFR。

2 結(jié)果

2.1 蒙特卡洛模型模擬 經(jīng)蒙特卡洛模擬，鞘內(nèi)注射不同給藥劑量的萬古霉素治療成人開顱術(shù)后MRSA顱內(nèi)感染對MRSA菌株的PTA和CFR值見表2與圖1所示。

圖1 鞘內(nèi)注射不同給藥劑量萬古霉素對MRSA的達標概率

2.2 萬古霉素給藥方案優(yōu)化案例分析 四川大學華西醫(yī)院神經(jīng)外科某男性患者，64歲，因神經(jīng)膠質(zhì)瘤行開顱手術(shù)，術(shù)后4 d患者出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛等臨床癥狀，腦脊液生化及頭顱CT提示開顱術(shù)后并發(fā)腦膜炎感染表現(xiàn)，臨床醫(yī)師采取經(jīng)驗性給予0.5 g萬古霉素加入250 mL 0.9%生理鹽水、,每8 h靜脈滴注1次治療，同時予降顱內(nèi)壓、營養(yǎng)支持及對癥等治療。治療7 d后患者開始有所好轉(zhuǎn)，但腦脊液生化提示炎癥尚未消失，同時其腦脊液及外周血細菌培養(yǎng)均檢出MRSA，考慮萬古霉素的血腦屏障穿透率低，臨床藥師經(jīng)蒙特卡洛模擬得出當鞘內(nèi)注射10 mg·d-1時其CFR>90%，故建議臨床醫(yī)師可同時給予10 mg萬古霉素加入5 mL 0.9%生理鹽水后進行緩慢鞘內(nèi)注射治療，每天1次，醫(yī)師采納。治療15 d后患者體溫、腦脊液生化、常規(guī)指標恢復(fù)正常，腦脊液細菌培養(yǎng)及血培養(yǎng)均陰性，頭部CT示炎癥反應(yīng)消失。

3 討論

顱內(nèi)感染作為神經(jīng)外科臨床中常見的并發(fā)癥，多數(shù)是由開顱手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)后腦脊液漏、開放性損傷、血腦屏障遭受破壞、連續(xù)手術(shù)等導致。而萬古霉素作為一種糖肽類抗生素，目前臨床上主要用于耐藥革蘭陽性球菌及其他耐藥凝固酶陰性葡萄球菌所致菌血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎(如開顱術(shù)后并發(fā)腦膜炎)及醫(yī)院獲得性肺炎等復(fù)雜感染[13]。盡管國內(nèi)眾多專家就萬古霉素的用藥指南近年來已達成共識[14]，但目前臨床尚無鞘內(nèi)應(yīng)用萬古霉素劑量的統(tǒng)一標準[8]，本研究采用蒙特卡洛模擬對萬古霉素在中國成人開顱術(shù)后MRSA顱內(nèi)感染患者人群中鞘內(nèi)注射給藥劑量方案的評價進了深入研究。PTA結(jié)果顯示，萬古霉素在鞘內(nèi)注射給藥方式下，當MIC分別為≤0.25、0.05、1、2 mg·L-1時，分別予2.5、5、10、20 mg·d-1即可達到滿意的抗菌活性(PTA=100%)，提示大多數(shù)成人開顱術(shù)后MRSA顱內(nèi)感染的患者鞘內(nèi)注射萬古霉素10 mg·d-1時均可達到滿意的治療效果。鞘內(nèi)注射10 mg·d-1的給藥劑量方案，其CFR>90%，鑒于萬古霉素腎損害等不良反應(yīng)的發(fā)生風險隨其給藥劑量的增加而大大提高，因此當沒有細菌培養(yǎng)藥敏結(jié)果及MIC值不確定，需采取經(jīng)驗性鞘內(nèi)注射萬古霉素治療時，可考慮10 mg·d-1的給藥劑量方案，該結(jié)果與目前臨床鞘內(nèi)應(yīng)用萬古霉素一般用量10～20 mg·d-1相近[8]。

表2 鞘內(nèi)注射不同給藥劑量萬古霉素對MRSA的PTA和CFR

臨床藥師將本次蒙特卡洛模擬結(jié)果應(yīng)用于1例神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染患者的藥學監(jiān)護中，在經(jīng)驗性給予萬古霉素靜脈滴注治療7 d后，患者有所好轉(zhuǎn)，但腦脊液生化提示炎癥尚未消失，同時腦脊液及外周血細菌培養(yǎng)均檢出MRSA，提示雖然萬古霉素首選用于治療該MRSA感染患者，但因其血腦屏障穿透率低(在腦膜沒有炎癥時其腦脊液穿透率僅為14%～18%，而在有炎癥時其腦脊液穿透率也僅為29%～48%)[15]，且當持續(xù)靜脈輸注給藥時，通常需要與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用[16]，而與靜脈輸注給藥相比，鞘內(nèi)注射萬古霉素因能使其不經(jīng)血腦屏障直接進入蛛網(wǎng)膜下腔，使腦脊液中藥物達到有效濃度，從而盡可能快地縮短病程，提高其治療MRSA顱內(nèi)感染的有效性[17]，因此臨床藥師建議醫(yī)師采用鞘內(nèi)注射給藥方式，本次蒙特卡洛模擬的10 mg·d-1經(jīng)驗性鞘內(nèi)注射給藥劑量方案低于張文斗等[18]報道的25 mg·d-1給藥劑量，可能與不同地區(qū)的MRSA菌株對萬古霉素的耐藥率存在較大差異，故不同地區(qū)合理選擇萬古霉素給藥劑量方案不同有關(guān)，此亦為本研究的局限性之一。

綜上所述，對于應(yīng)用萬古霉素治療開顱術(shù)后MRSA顱內(nèi)感染，合理給藥方案的制定至關(guān)重要，首先要選擇盡可能多的在腦脊液中達有效濃度的給藥途徑方式；其次，要選擇合適的給藥劑量。結(jié)合成都地區(qū)萬古霉素對MRSA的各MIC值的分布頻率與各MIC值時萬古霉素達滿意抗菌活性的最低劑量以及CFR值可知，大多數(shù)成人開顱術(shù)后MRSA顱內(nèi)感染的患者鞘內(nèi)注射萬古霉素10 mg·d-1時均可達到滿意的治療效果，經(jīng)驗性鞘內(nèi)注射萬古霉素時可考慮10 mg·d-1的給藥劑量方案。

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