宋 筱，何 丹，席 娜，孫 瑾，汪雪雁，孫玲玲

SONG Xiao，HE Dan，XI Na，SUN Jin，WANG Xue-yan，SUN Ling-ling

(四川省婦幼保健院，四川 成都 610041)

生育年齡推遲已是全球趨勢(shì)，亞洲女性初產(chǎn)婦≥35歲的比例增加到19.1%[1]，我國(guó)“全面二孩政策”的調(diào)整導(dǎo)致高齡孕婦進(jìn)一步增加了生育需求，高齡孕婦在孕婦群體所占的比例呈上升趨勢(shì)，同時(shí)其面臨的自然流產(chǎn)/胚胎停育、圍產(chǎn)期并發(fā)癥、圍生兒病死率、出生缺陷率等也增加明顯。資料顯示目前35歲及以上的高齡孕婦占孕婦群體的比例已達(dá)20%以上，占產(chǎn)前診斷比例則高達(dá)50%以上[2]，高齡再生育的孕婦已成為產(chǎn)前細(xì)胞遺傳學(xué)診斷的主要對(duì)象，其胚胎染色體非整倍體異常概率高，產(chǎn)前羊水穿刺細(xì)胞遺傳學(xué)核型分析技術(shù)是有效診斷措施之一。我國(guó)母嬰保健法要求建議高齡孕婦直接行細(xì)胞學(xué)產(chǎn)前診斷，避免妊娠不良結(jié)局。本文回顧近三年我院?jiǎn)渭円蝾A(yù)產(chǎn)期年齡≥35歲懷二孩的高齡孕婦羊水穿刺檢查的病例，分析生育政策調(diào)整對(duì)高齡孕婦再生育羊水穿刺結(jié)果的影響，統(tǒng)計(jì)胎兒染色體核型結(jié)果，為其產(chǎn)前診斷方式的選擇提供咨詢依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象2014年1月1日至2016年12月31日在我院產(chǎn)前診斷中心接受中孕期羊水穿刺細(xì)胞學(xué)檢查的高齡再生育孕婦，簽署羊水穿刺知情同意書(shū)。排除：孕婦及其配偶有染色體異常和遺傳病、先天畸形家族病史；孕婦有妊娠合并癥和并發(fā)癥的；羊水穿刺前彩超發(fā)現(xiàn)胎兒結(jié)構(gòu)異常或≥2個(gè)超聲軟指標(biāo)的；有2次以上不良孕產(chǎn)史的。

1.2方法孕19～22+6周的研究對(duì)象在B超引導(dǎo)下經(jīng)腹羊膜腔穿刺抽取羊水20～25 ml，離心、接種培養(yǎng)、收獲制片，分析析胎兒染色體核型，每例計(jì)數(shù)20個(gè)分裂相，分析5個(gè)核型，異常者加倍核型分析，同時(shí)進(jìn)行QFPCR檢測(cè)。有正常變異染色體和染色體易位者，則抽取胎兒父母外周血做染色體核型比對(duì)分析，以判斷胎兒染色體異常的來(lái)源。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用 SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1調(diào)整生育政策后高齡再生育孕婦對(duì)羊水穿刺總量構(gòu)成的影響從表1看出，2014～2016年逐年穿刺孕婦總量遞增，高齡再生育穿刺孕婦分別為672人、855人、1234人，分別占穿刺總?cè)藬?shù)比例24.21%，24.99%，30.42%。生育政策的調(diào)整尤其是2015年全面開(kāi)放二胎政策導(dǎo)致高齡再生育孕婦數(shù)量增加，羊水穿刺人數(shù)增多，其構(gòu)成比短時(shí)間內(nèi)顯著增加。隨年份的增加，高齡再生育孕婦穿刺數(shù)量呈上升趨勢(shì)(趨勢(shì)χ2=49.964，P= 0.000)。

表1 不同年份高齡再生育孕婦所占穿刺人數(shù)的比例

2.2高齡再生育孕婦羊膜腔穿刺細(xì)胞學(xué)結(jié)果分析2014～2016年預(yù)產(chǎn)期高齡孕婦穿刺人數(shù)逐年增加，2015年全面開(kāi)放二胎政策更是導(dǎo)致有生育意愿且年齡均處于30～40歲，不符合2014年單獨(dú)二胎政策的夫婦在政策調(diào)整的條件下選擇了盡快妊娠生育，所以在政策調(diào)整的第1年2016年出現(xiàn)高齡孕婦再生育數(shù)量高峰，高齡孕婦羊水穿刺數(shù)量陡增的狀況。表2顯示的僅僅是單純預(yù)產(chǎn)期高齡再生育孕婦穿刺的數(shù)據(jù)，不包括高齡合并產(chǎn)前篩查高風(fēng)險(xiǎn)、合并彩超結(jié)果異常等穿刺指征的數(shù)據(jù)。比較2015和2016年數(shù)據(jù)，隨高齡再生育孕婦穿刺人數(shù)增加，染色體異常的數(shù)量結(jié)果并未呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.702，P= 0.054)。

表2 預(yù)產(chǎn)期高齡再生育孕婦羊水穿刺產(chǎn)前診斷結(jié)果

其他染色體異常不包括胎兒父母遺傳。①45，X(8)/46，XY(48)；45，X；47，XXX；47，XXY。②46，**，t(1；9)(q21，q22)mat；46，**，del(15)(p11.1)pat；45，**，rob(13；14)(qlO；qlO)mat2例。③45，XY，rob(13；14)dn。④47，XXY。⑤46，**，inv8(p12q21)dn；46，**，t(4；18)(q25；q22)dn。

3 討論

生育政策調(diào)整促使近三年妊娠量短期內(nèi)上升明顯，尤其是高齡再生育孕婦。從表1中可以看出羊膜腔穿刺量一定程度上反映了近三年高齡孕婦妊娠量的上升趨勢(shì)，可見(jiàn)隨著二胎政策全面放開(kāi)，高齡孕婦分娩高峰出現(xiàn)，國(guó)家通過(guò)優(yōu)生與遺傳媒體平臺(tái)的正確宣傳，孕婦經(jīng)過(guò)正規(guī)的遺傳咨詢，理解并接受產(chǎn)前診斷技術(shù)規(guī)范規(guī)定，正確認(rèn)識(shí)高齡產(chǎn)前診斷策略對(duì)降低出生缺陷率優(yōu)生優(yōu)育的重大意義，導(dǎo)致選擇羊水穿刺這一侵襲性診斷產(chǎn)前診斷技術(shù)人數(shù)的增加。從表1中可以發(fā)現(xiàn)從2016年起高齡孕婦產(chǎn)前診斷的構(gòu)成比近50%，已經(jīng)成為產(chǎn)前診斷最主要人群。

孕婦年齡是生育非整倍染色體異?；純旱闹匾嚓P(guān)因素。35歲女性生育能力僅為25歲時(shí)的50%；40歲時(shí)生育能力繼續(xù)下降至35歲時(shí)的50%[2]。高齡孕婦由于生殖器官功能不同程度地衰退，妊娠和分娩的風(fēng)險(xiǎn)增加；年齡越大，卵子質(zhì)量下降，卵母細(xì)胞紡錘絲形成和染色體的排列會(huì)發(fā)生改變，線粒體數(shù)量功能異常導(dǎo)致減數(shù)分裂異常，胎兒染色體發(fā)生突變的機(jī)會(huì)增多，染色體在細(xì)胞分裂過(guò)程中容易發(fā)生不分離現(xiàn)象，非整倍體增加及表觀遺傳學(xué)改變；卵母細(xì)胞周?chē)w粒細(xì)胞質(zhì)量下降，外界有毒因素的累積對(duì)卵母細(xì)胞也會(huì)造成損害，最終表現(xiàn)為胚胎染色體異常[3]。孕婦超過(guò)35歲各種非整倍體異常的出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)高于非高齡產(chǎn)婦[4]；尤其臨床表現(xiàn)為21三體綜合征、18三體綜合征、13三體綜合征等染色體數(shù)目異常胎兒的概率和染色體微缺失微重復(fù)患兒，其他先天畸形概率的增加，而羊水穿刺是最準(zhǔn)確全面和常用的產(chǎn)前診斷方法。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)認(rèn)為如果在16～22周進(jìn)行羊水穿刺對(duì)母體和胎兒是基本無(wú)害的操作，有可接受范圍的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)羊水穿刺正常年齡和高齡產(chǎn)婦羊水穿刺并發(fā)癥差異無(wú)顯著性，故目前高齡再生育孕婦接受羊水穿刺構(gòu)成比明顯增加。表2顯示雖然2015年與2016年隨著高齡孕婦再生育羊水穿刺人數(shù)數(shù)量增加，但其染色體異常的數(shù)量結(jié)果并無(wú)差異，其原因可能是孕中期穿刺的高齡再生育孕婦的胎兒是早已在穿刺前期通過(guò)了優(yōu)勝劣汰和早期流產(chǎn)淘汰后的相對(duì)優(yōu)良的一部分群體，因?yàn)樵缙诹鳟a(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)因素也與孕婦年齡有關(guān)，超過(guò)40歲發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)是20～24歲孕婦的5～7倍[5]；也有可能她們的年齡中位數(shù)更多處于于40歲以下，相較于40歲以上的孕婦其染色體異常的概率較小，而且符合本文研究對(duì)象的排除標(biāo)準(zhǔn)，所以一定程度上說(shuō)明單純高齡并不一定和染色體異常呈正相關(guān)。美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)(ACOG)指南指出無(wú)論孕婦年齡是否≥ 35 歲，宜孕20周前進(jìn)行產(chǎn)前篩查，單純根據(jù)孕婦年齡不應(yīng)作為選擇是否接受“侵入性產(chǎn)前診斷”的條件，強(qiáng)調(diào)孕婦個(gè)人意愿的重要性。鄒波等[6]也指出35～40歲和40歲以上孕婦非整倍體發(fā)生率為1.23%，3.76%，后者明顯高于前者，從我們的數(shù)據(jù)構(gòu)成也可以看出，在告知各種侵入性檢查相應(yīng)效能和風(fēng)險(xiǎn)后，孕婦決定是否接受侵入性診斷應(yīng)該尊重她們的選擇而不應(yīng)該僅僅基于年齡，或者說(shuō)應(yīng)當(dāng)綜合本實(shí)驗(yàn)室高齡羊水穿刺異常檢查的數(shù)據(jù)以及各大產(chǎn)前中心的大數(shù)據(jù)，上抬侵入性產(chǎn)前診斷年齡限制，減少對(duì)不合并彩超結(jié)構(gòu)異常的高齡再生育孕婦的恐懼心理，讓其可以在被充分告知各種產(chǎn)前診斷技術(shù)的優(yōu)勢(shì)與不足的基礎(chǔ)上允許其自主選擇無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)(NIPT)篩查，并且后期結(jié)合彩超隨訪，減少不必要的侵入性產(chǎn)前診斷。

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