胡 蓮，廉 華，周 濤

(四川省宜賓市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 宜賓 644000)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)屬于自身免疫疾病，發(fā)病機(jī)制尚不明確。臨床研究表明，炎性因子和炎性抑制失衡是結(jié)腸黏膜炎癥的發(fā)生的重要原因，隨著疾病的發(fā)展，可能誘發(fā)UC[1]。以往臨床常給予潑尼松、氫化可的松等糖皮質(zhì)激素一線方案治療，雖然可緩解臨床癥狀，但長期用藥可能出現(xiàn)毒副重用、激素依賴等，療效并不理想。美沙拉嗪屬于一種控釋劑型5-氨基水楊酸(5-ASA)藥物，能有效緩解病情，但臨床研究中發(fā)現(xiàn)，停藥后復(fù)發(fā)率較高，局限了臨床應(yīng)用。大量研究證實(shí)，UC中細(xì)菌生態(tài)系統(tǒng)失調(diào)與黏膜炎癥有關(guān)，益生菌輔助治療調(diào)節(jié)細(xì)菌生態(tài)系統(tǒng)上平衡，對控制UC炎癥有積極意義[2]。對此，本研究分析雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(培菲康)聯(lián)合美沙拉嗪治療UC的療效及對臨床癥狀、炎性因子、環(huán)扭送化酶-2(COX-2)水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2012年1月至2016年12月消化內(nèi)科門診及住院的UC患者55例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《中國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見》[3]中擬定的UC診斷標(biāo)準(zhǔn)；②入組前30天未接受相關(guān)治療；③無消化道手術(shù)史；④經(jīng)醫(yī)院倫理協(xié)會(huì)通過，患者知情并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①UC緩解期或重度UC；②合并腸梗阻、腸穿孔及惡性腫瘤等；③存在嚴(yán)重系統(tǒng)疾??；④血液疾病、內(nèi)分泌疾病；⑤過敏體質(zhì)；⑥妊娠期或哺乳期婦女。脫落標(biāo)準(zhǔn)：①因嚴(yán)重不良反應(yīng)等原因中途退出治療；②未按照規(guī)定用藥；③患者主動(dòng)撤回知情同意書。采用隨機(jī)數(shù)表法分為對照組(27例)和觀察組(28例)。觀察組，男18例，女10例，年齡20～68歲[(42.29±3.85)歲]；病程5個(gè)月至17年[(5.68±1.33)年]；病情程度：輕度19例，中度9例。病變部位：右半結(jié)腸6例，左半結(jié)腸12例，全結(jié)腸10例。對照組中，男性18例，女性9例，年齡19～65歲[(41.87±4.02)歲]；病程7個(gè)月至19年[(5.97±1.43)年]；病情程度：輕度20例，中度7例。病變部位：右半結(jié)腸5例，左半結(jié)腸13例，全結(jié)腸9例。兩組性別、年齡、病程、疾病嚴(yán)重程度及病變部位等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，具有可比性。

1.2治療方法兩組患者入院后均給予營養(yǎng)支持。對照組美沙拉嗪腸溶片(葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司，規(guī)格：0.25 g，批號：150729)口服，1.0克/次，4次/天。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(培菲康膠囊，上海上藥信誼藥廠有限公司，規(guī)格：0.21 g，批號：150626)口服，0.42 克/次，3 次/天。兩組均以4周為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程。

1.3評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]治愈：臨床癥狀消失，結(jié)腸鏡檢查顯示腸黏膜恢復(fù)正常；顯效：臨床癥狀明顯改善，結(jié)腸鏡檢查顯示腸黏膜輕度炎癥；有效：臨床癥狀改善，結(jié)腸鏡檢查顯示腸黏膜病變有所好轉(zhuǎn)。無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(治愈數(shù)+顯效數(shù)+有效數(shù))/總數(shù)×100%。

1.4觀察指標(biāo)①癥狀改善情況。治療前后對主癥狀進(jìn)行量化計(jì)分。大便次數(shù)：1～2次/天為0分，3次/天為1分，4～5次/天為2分，≥6次/天為3分；大便性狀：成形便為0分，軟便為1分，糊狀便為2分，稀水樣便為3分；血便：無為0分，少量為1分，明顯為2分，以血為主為3分；腹痛：無為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分；②治療前后均行空腹靜脈采血5 ml，肝素抗凝，3000 r/min離心10 min，收集血清，-80 ℃低溫下保存。采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)檢測白介素6(IL-6)、IL-10、IL-17、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，試劑盒由深圳晶美生物工程公司提供，采用ELISA法檢測COX-2水平，試劑盒由北京方程嘉鴻科技有限公司提供；③記錄兩組不良用藥反應(yīng)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組療效比較觀察組治療有效率高于對照組(χ2=4.67，P< 0.05)，見表1。

表1 兩組療效比較

2.2兩組主癥狀評分比較觀察組治療后大便次數(shù)、大便性狀、血便、腹痛評分低于對照組(P< 0.05)，見表2。

表2 兩組主癥狀評分比較 (分)

①與治療前比較，P< 0.05；②與對照組比較，P< 0.05

2.3兩組炎性因子比較與治療前比較，兩組治療后IL-6、IL-17、TNF-α均下降，IL-10上升(P< 0.05)；觀察組IL-6、IL-17低于對照組，IL-10高于對照組(P< 0.05)，見表3。

表3 兩組炎性因子比較

①與治療前比較，P< 0.05；②與對照組比較，P< 0.05

2.4兩組不良反應(yīng)比較觀察組3例不良反應(yīng)，占10.71%，2例頭痛，1例惡心嘔吐；對照組2例不良反應(yīng)，占7.41%，1例頭痛，1例惡心嘔吐，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。

3 討論

目前，UC的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但有研究顯示，UC與抑炎、抗炎因子比例失衡引起的炎癥反應(yīng)、免疫功能異常有關(guān)[5，6]。多項(xiàng)研究指出，UC患者發(fā)病期間，在感染、藥物等持續(xù)刺激下可能誘發(fā)遺傳易感宿主的腸道黏膜發(fā)生免疫反應(yīng)，使得免疫系統(tǒng)產(chǎn)生自身抗體，并釋放一系列細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，若持續(xù)處于高表達(dá)狀態(tài)，易損傷結(jié)腸黏膜，進(jìn)一步加重UC程度[7]。IL-6、IL-17、TNF-α是臨床較為常見的炎性因子，其中IL-6是白細(xì)胞重要活化因子，能延長中性粒細(xì)胞凋亡時(shí)間。有研究指出，多種炎性介質(zhì)和致炎因素如TNF-α、白介素誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞釋放IL-6[8]。IL-17是Th17的特征性因子，在自身免疫性疾病和變應(yīng)性疾病中發(fā)揮重要作用。TNF-α是由巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞活化產(chǎn)生的細(xì)胞因子，在機(jī)體炎性反應(yīng)、免疫抑制中起重要參與作用[9]。黎莉等[10]研究發(fā)現(xiàn)，UC患者IL-6、TNF-α等水平顯著高于正常人，且UC病情越嚴(yán)重，促炎細(xì)胞因子水平越高，說明促炎細(xì)胞因子直接參與到UC發(fā)生、發(fā)展中。IL-10是公認(rèn)的抑炎因子，可抑制單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子IL-8，抑制中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的趨向性，避免其向炎癥部位聚集；抑制單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等產(chǎn)生促炎因子，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)[11]。

COX-2是COX主要亞型之一，是一種早期應(yīng)答基因，可被TNF、IL-2等細(xì)胞因子激活而過度表達(dá)，參與正常細(xì)胞凋亡、血管再生等病理過程，發(fā)揮調(diào)控腫瘤的作用，在癌組織中呈高表達(dá)。隨著臨床對UC的深入研究，發(fā)現(xiàn)UC患者結(jié)腸組織COX也呈過表達(dá)[12]。李楠等指出，COX-2與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系[13]。

美沙拉嗪屬于5-ASA制劑，用藥后可在胃腸道內(nèi)持續(xù)釋放5-ASA，激動(dòng)過氧化物酶體，增加生物激活受體γ，發(fā)揮抗炎作用；作用于腸道年黏膜，減輕炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫功能。有研究發(fā)現(xiàn)，美沙拉嗪能夠抑制TNF-α合成，降低血清TNF-α水平，不僅能減少由TNF-α引起的腸黏膜的損傷，還可避免其誘導(dǎo)內(nèi)皮下釋放促炎因子，發(fā)揮抗炎的效果[14]。目前臨床已肯定美沙拉嗪治療UC的效果，但長期用藥治療仍存在局限性，如：不良反應(yīng)多、停藥后復(fù)發(fā)率高等。UC患者往往存在菌群失衡，外源性益生菌可促進(jìn)腸道平衡，調(diào)節(jié)腸黏膜膜功能，通過糖類、蛋白和肪壁磷脂黏附與腸黏膜上皮微絨毛的刷狀緣和年黏膜層，提高內(nèi)源性防御屏障[15]。培菲康是由雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、腸球菌三種對人體有益的腸道固有菌群組成，口服用藥后于腸道內(nèi)釋放活菌，抑制并清除腸道內(nèi)致病菌，調(diào)節(jié)腸道內(nèi)菌群平衡。趙忠瑋等研究發(fā)現(xiàn)，雙歧三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合曲美布汀及四神丸治療治療UC效果確切[16～18]。

本研究中，觀察組臨床療效高于對照組，臨床癥狀改善情況優(yōu)于對照組。張永萍等[19，20]采用培菲康輔助治療UC的有效率為95%，本研究結(jié)果與其一致。本研究中，觀察組治療后IL-6、IL-17、COX-2低于對照組，IL-10高于對照組，說明培菲康聯(lián)合美沙拉嗪可明顯減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，進(jìn)而下調(diào)血清COX-2水平。

本研究表明，培菲康聯(lián)合美沙拉嗪治療UC的效果優(yōu)于單獨(dú)美沙拉嗪治療，可明顯改善臨床癥狀，其作用機(jī)制可能為其能降低IL-6、IL-17水平，上升IL-10水平，調(diào)節(jié)促炎因子/抑炎因子比例失衡。

[1] 林安娜，李雨晴，鐘慕曉，等.炎性細(xì)胞因子在潰瘍性結(jié)腸炎患者中的表達(dá)及其對預(yù)后的影響[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，36(12)：1712-1717.

[2] 王艷，李俊霞，王化虹，等.潰瘍性結(jié)腸炎腸道菌群失調(diào)與免疫球蛋白水平的相關(guān)性[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2016，32(10)：1631-1634.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病協(xié)作組.中國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見[J].中華內(nèi)科雜志，2008，47(1)：73-79.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病協(xié)作組.對我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見(2007年，濟(jì)南)[J].中華消化雜志，2007，27(8)：545-550.

[5] 繩百龍，吳鳳燕，姚愛云，等.丹參川芎嗪酪酸梭菌活菌與美沙拉嗪聯(lián)合治療潰瘍性結(jié)腸炎療效觀察[J].西部醫(yī)學(xué)，2014，26(10)：1340-1342.

[6] 武海洲，董瑾，劉淼，等.潰瘍性結(jié)腸炎患者外周血淋巴細(xì)胞亞群檢測的臨床價(jià)值[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2014，21(6)：640-641.

[7] 鄧臺(tái)燕，全大祥，吳彬.復(fù)方黃柏液聯(lián)合美沙拉嗪對潰瘍性結(jié)腸炎及腸道菌群和血清炎癥因子的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2016，26(9)：124-127.

[8] 張艷曉，方銳潔，白少玉，等.附子理中湯灌腸調(diào)控潰瘍性結(jié)腸炎大鼠IL-6、IL-8及ICAM-1的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2016，22(3)：351-354.

[9] 張文秀，藺曉源，劉金國，等.健脾益腸散對潰瘍性結(jié)腸炎大鼠TNF-α、NF-κBp65的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2015，33(6)：1296-1298.

[10]黎莉，楊衛(wèi)文，譚松，等.潰瘍性結(jié)腸炎患者外周血及結(jié)腸黏膜TNF-a、IL-6和IL-2變化的臨床意義[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2016，26(14)：42-47.

[11]曾杰，陳寧波.烏司他丁聯(lián)合血必凈對重癥急性胰腺炎患者免疫因子的調(diào)節(jié)作用[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2013，10(5)：119-122.

[12]張薔，朱西杰，孔娟，等.復(fù)方蜥蜴散不同微粒組合劑對潰瘍性結(jié)腸炎大鼠血清IL-4和結(jié)腸組織COX-2的研究[J].長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，32(6)：1122-1125.

[13]李楠，王雪明，姜立君，等.缺氧誘導(dǎo)因子-1α、環(huán)氧化酶-2和C反應(yīng)蛋白聯(lián)合檢查用于潰瘍性結(jié)腸炎診斷的研究[J].中華消化內(nèi)鏡雜志，2013，30(8)：450-453.

[14]曹艷菊，李連勇，屈昌民等.益生菌對重度潰瘍性結(jié)腸炎輔助治療作用的臨床研究[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2012，21(2)：160-162，165.

[15]孫菁，孫明軍.常用生物制劑在潰瘍性結(jié)腸炎中的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2015，32(12)：2411-2414.

[16]趙忠瑋.四神丸、曲美布汀及雙歧三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合治療腎陽虛型潰瘍性結(jié)腸炎療效觀察[J].中國基層醫(yī)藥，2015，22(19)：2954-2955.

[17]蔣立，肖創(chuàng)清.潰瘍性結(jié)腸炎患者凝血功能和C反應(yīng)蛋白改變的臨床意義[J].湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2012，9(2)：91-93.

[18]游光耀，覃兵.大腸灌洗聯(lián)合康復(fù)新液灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效觀察[J].西部醫(yī)學(xué)，2013，25(7)：1015-1016.

[19]張永萍，周益峰，汪平凡，等.美沙拉嗪聯(lián)合培菲康治療潰瘍性結(jié)腸炎患者的療效及對TLR4、MyD88的影響[J].中國醫(yī)師雜志，2014，16(4)：498-500.

[20]韓國勇，王光夷，呂靜，等.溫針聯(lián)合溫腸湯保留灌腸治療脾腎陽虛型潰瘍性結(jié)腸炎的療效觀察[J].河北醫(yī)學(xué)，2016，22(4)：646-648.