閆珊玲，盧 強，鄭 紅，鄭 研

(1.四川省德陽市人民醫(yī)院超聲科，四川 德陽 618000；2.四川大學華西醫(yī)院超聲科，四川 成都 610041)

原發(fā)性肝細胞癌(hepatocellular carcirnoma，HCC)的早期確診對提高患者預后具有重要作用[1，2]。鑒別肝臟腫瘤良惡性病變的無創(chuàng)檢查方法主要為血清學檢查和影像學檢查。但血清學檢查具有高靈敏度、低特異度的特點，無法作為獨立診斷指標[3]。超聲造影(CEUS)是目前常用的影像學診斷方法之一[4]，具有高特異度、低靈敏性等特點，醫(yī)生在根據(jù)圖像診斷時存在漏判的可能[5，6]。隨著技術的進步，超聲造影時間-強度曲線(TIC)的出現(xiàn)將超聲造影檢查由定性診斷轉化為定量診斷。為了探究超聲造影TIC聯(lián)合血清學檢查在肝臟腫瘤良惡性鑒別的準確性，本研究通過單獨應用血清學檢測、超聲造影TIC以及聯(lián)合檢測鑒別肝臟腫瘤良惡性的診斷效能，期望為早期HCC患者實施準確治療，改善預后做出貢獻。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2013年9月至2016年10月我院收治的肝臟占位性病變患者245例。經肝臟病變組織學活檢確診符合本研究篩選條件的205例患者，并分為惡性腫瘤組和良性腫瘤組。納入標準：①影像學發(fā)現(xiàn)肝占位患者。②無嚴重其他系統(tǒng)基礎疾病者。③自愿積極配合研究患者。排除標準：①肝癌晚期、全身狀況差形成惡病質不能耐受各種檢查患者；②感染或凝血功能障礙的患者；③已知對造影劑有過敏史的患者；④伴有右向左分流的心臟病患者、未控制的系統(tǒng)高血壓患者和成人呼吸窘迫綜合征患者；⑤剛接受冠脈介入手術；急性心力衰竭患者；⑥孕婦及未滿18 周歲的兒童。其中肝臟惡性腫瘤患者89例，其中男50例，女39例，年齡31～78歲[(53.8±15.5)歲]，高分化型44例，中分化型27例，低分化型18例；肝良性腫瘤患者116例，其中男68例，女48例，年齡24～73歲[(51.0±16.9)歲]，包括肝細胞癌45例，膽管細胞癌17例，轉移癌5例，血管瘤36例，增生結節(jié)13例。

1.2儀器和方法

1.2.1血清學檢測 于早晨囑患者空腹抽取靜脈血5 ml，持續(xù)3日。采用全自動生化分析儀Cobas 6000對血清學指標：血清文甲胎蛋白(AFP)、谷丙轉氨酶(ALT)、血清巖藻糖苷酶(AFU)、谷草轉氨酶(AST)、谷氨酰轉肽酶(GGT)、堿性磷酸酶酶(ALP)進行定量檢測，并記錄檢測結果，取3天平均數(shù)值。

1.2.2超聲造影檢查 二維超聲觀察肝臟腫瘤的大小、形態(tài)、邊界、位置、周邊有無聲暈、內部血流及阻力指數(shù)(resistance index，RI)后行超聲造影檢查。諧波狀態(tài)下抽取SonoVue 造影劑經靜脈快速推注，然后推注定量生理鹽水。注射造影劑的同時開啟計時器，用超聲圖像工作站和內置光盤記錄掃查。

超聲造影前患者均簽署知情同意書，造影過程中囑患者平靜呼吸。參照歐洲醫(yī)學和生物學超聲協(xié)會聯(lián)盟(EUSUMB)指南2012版標準[7]仔細記錄各動脈相病灶增強表現(xiàn)，持續(xù)觀察數(shù)分鐘并存盤記錄造影全過程。并于半小時后檢查記錄，取兩次檢查平均值。在造影圖像上勾畫出最大感興趣區(qū)，并選擇病灶區(qū)及參考區(qū)，優(yōu)化圖像，運動補償后進行TIC分析，得到TIC；導出數(shù)據(jù)，記錄各TIC的始增時間、始增強度、峰值強度、達峰時間、120 s回聲強度、峰值加速時間(s)等(見圖1)。由2名高年資醫(yī)師進行超聲造影及圖像分析，觀察病灶的大小、形態(tài)、邊界、強化方式、內部有無新生血管，圖像導入超聲造影TIC進行量化分析。

圖1 肝臟腫瘤超聲造影聲像圖并利用超聲造影時間-強度曲線進行分析

1.3統(tǒng)計學方法利用SPSS 18.0 對收集的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料均采用均數(shù)±標準差表示，采用兩獨立樣本t檢驗進行比較。根據(jù)ROC曲線下面積的大小比較各指標的診斷效能。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1兩組血清學指標、超聲造影指標比較惡性腫瘤組血清AFP及GGT均高于良性腫瘤組，差異有統(tǒng)計學意義(P< 0.05)；血清AFU、ALT、AST、ALP含量差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)，見表1。超聲造影指標中，惡性腫瘤組的達峰時間明顯短于良性腫瘤組(P< 0.05)，而峰值強度則明顯高于良性腫瘤組(P< 0.05)，兩組始增時間、120 s回聲強度、峰值加速時間差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)，見表2。

表1 惡性腫瘤組和良性腫瘤組血清學指標比較

表2 惡性腫瘤組和良性腫瘤組超聲造影指標比較

2.2血清AFP、GGT與超聲造影達峰時間、峰值強度等單獨診斷價值比較分析良惡性腫瘤組間血清AFP與GGT、超聲造影TIC達峰時間與峰值強度等指標差異有統(tǒng)計學意義。ROC曲線可知AFP含量、GGT的曲線面積分別為82.7%，68%；達峰時間、峰值強度的曲線下面積分別為77.5%，78.8%，AFP曲線下面積明顯高于GGT(χ2=5.817，P= 0.016)，峰值強度曲線下面積略高于達峰時間，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.536，P= 0.060)。見表2，圖2。

圖2 超聲造影參數(shù)與血清學指標單獨診斷肝臟腫瘤良惡性的ROC曲線 a：血清AFP與GGT；b：超聲造影達峰時間、峰值強度

2.3超聲造影與血清學指標聯(lián)合診斷效能比較選擇圖1、圖2中曲線下面積較大的峰值強度與血清AFP進行聯(lián)合檢測，其曲線下面積最大，達到91.8%。取約登指數(shù)達到最大時，得到血清AFP和峰值強度診斷肝臟良惡性腫瘤的最佳診斷值，峰值強度為198.92 dB，血清AFP為13.52 ng/ml，(圖3)。三種診斷肝臟良惡性腫瘤方法的敏感度、特異度不同，聯(lián)合檢測的敏感度較峰值強度和血清AFP最高，見表3。

3 討論

近年來肝臟腫瘤患病率逐漸升高，為了能在早期對該疾病進行判斷，找到一種具有高準確性診斷方法迫在眉睫，目前臨床上診斷肝癌的金標準是超聲引導下進行穿刺或對手術切除的標本進行活檢，

圖3 AFP含量、峰值強度及聯(lián)合預測的ROC曲線

方法敏感度(%)特異度(%)約登指數(shù)峰值強度47．299．146．3血清AFP6483．647．6峰值強度+血清AFP66．498．965．3

但該法具有創(chuàng)傷性，患者接受率低，實際臨床應用較少[8]，而血清學檢查和超聲造影檢查方法具有無創(chuàng)、簡便等特點，能夠實現(xiàn)定量檢測，但兩者在診斷肝良惡性腫瘤時各有缺點，單獨檢查確診率不高，容易造成漏診、誤診。

本研究對比良惡性腫瘤組血清學指標，發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計學意義的指標為AFP與GGT，而血清AFP具有較大的曲線下面積，我們猜想這是因為AFP是胎兒早期由肝臟和卵黃囊合成的一種血清糖蛋白，出生后已喪失合成甲胎蛋白能力的肝細胞會在肝細胞癌變時重獲合成AFP的能力，并將其釋放入血，致使血清中的AFP水平明顯升高[9]。但由于在肝臟其他病變時也可能出現(xiàn)AFP升高，故血清甲胎蛋白水平對肝臟良、惡性腫瘤的鑒別診斷價值是相對的。因此，血清甲胎蛋白陰性并不能排除肝臟腫瘤發(fā)生的可能性[10]，也不能做到準確判斷肝臟腫瘤的良惡性。

同時，為了選擇超聲造影中最具診斷效能的指標結果發(fā)現(xiàn)峰值強度與達峰時間兩種因素在良惡性腫瘤組之間差異具有統(tǒng)計學意義(均P< 0.05)，峰值強度的診斷價值則明顯高于達峰時間，是因為峰值強度可反映病灶內整體血供狀況，因惡性組較良性組相比多為動脈血供豐富，新生血管多[11，12]，故其峰值強度高，且廓清迅速，呈增強模式。

為了改善超聲造影與血清學檢測單獨診斷肝臟良惡準確率相對較低的問題，我們將血清學與超聲造影TIC檢查聯(lián)合應用，結果表明，聯(lián)合了血清AFP與峰值強度的診斷效能明顯優(yōu)于兩者單獨診斷效能。這可能是由于，腫瘤的超聲造影表現(xiàn)與腫塊的血流動力學密切相關，而超聲造影TIC在超聲造影的基礎上運用軟件成像技術，更為直觀地顯示腫瘤內血管的造影劑流速及相關因素的變化[13，14]，克服了肉眼觀察的主觀性，使腫瘤內血管的豐富程度及灌注模式等得到量化，較好地診斷肉眼無法鑒別的良、惡性占位病灶[12]，而血清學檢測則可以很好的反應肝臟發(fā)生占位性病變時血清中各種因素的改變，聯(lián)合診斷的應用集合了血清學檢查與超聲造影檢查的優(yōu)勢，而互補了對方的劣勢，雙向提高了檢測的敏感度與特異度，在判斷肝臟腫瘤良惡性方面分別發(fā)揮自身優(yōu)勢，為診斷準確性加固雙保險。

由于本研究結果是我院的小樣本數(shù)據(jù)所得，無法涵蓋肝臟腫瘤所有類型的惡性腫瘤和良性腫瘤，故所得最佳診斷標準無法作為標準進行臨床推廣，還需進一步論證，后期我們會通過大量研究，增加樣本容量，以及納入更多檢測指標為該項目研究增加事實依據(jù)，提高本研究結果可信度，為臨床肝臟腫瘤良惡性準確診斷提供方法。

綜上，血清學與超聲造影TIC對肝腫瘤良惡性診斷都有較高價值，但超聲造影和血清學檢查聯(lián)合診斷效果更好，因此在臨床上可應用血清學檢查與超聲造影TIC聯(lián)合分析診斷肝臟腫瘤良惡性，并結合其他的輔助診斷方法以最大限度的提高肝臟腫瘤良惡性診斷準確率。

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