劉竺云，姜學芒，厲彥翔，王立中

(泰州職業(yè)技術學院，江蘇 泰州 225300)

0 前言

卡利拉嗪[1]（cariprazine，見圖 1），化學名為反式-4-{2-[4-（2，3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基甲酰基-環(huán)己胺，CAS登記號：839712-12-8，商品名為VraylarR，是一種強效的多巴胺D3/D2受體的部分激動劑。該藥是由美國Allergan和匈牙利的Gedeon Richter制藥公司共同研發(fā)第三代抗精神病新藥，于2015年9月17日獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市。卡利拉嗪是一種非典型抗精神病藥，主要治療成人精神分裂癥 （Schizophrenia）和狂躁型抑郁癥（bipolar disorder）。此外，卡利拉嗪對 5-HT1A受體也具有較高的親和力。

圖1 卡利拉嗪的結構式Fig 1 The structure of cariprazine

目前，文獻中報道關于卡利拉嗪的合成方法主要有N種[1-11]，收率偏低，而且部分路線較長，不夠綠色環(huán)保，原料試劑價格較昂貴，因此，尋找一條成本更低、產率更高、操作更簡便的卡利拉嗪合成路線迫在眉睫，而反式-2-（4-N-Boc-氨基環(huán)己基）乙醇（1）[11]又是卡利拉嗪合成過程中的關鍵中間體，對于非典型抗精神病藥卡利拉嗪的合成具有重要意義。

本文在參考文獻的基礎上，設計的合成工藝見Scheme 1。本合成路線以4-N-Boc-氨基環(huán)己酮 （2）和磷?；宜崛阴樵?，經Wittig-Horner反應得到2-（4-N-Boc-氨基亞環(huán)己基）乙酸乙酯（3），再經還原酯基得到 2-（4-N-Boc-氨基亞環(huán)己基）乙醇（4），并還原碳碳雙鍵得到2-（4-N-Boc-氨基環(huán)己基）乙醇（5），最后經色譜柱層析手性分離得到反式-2-（4-N-Boc-氨基亞環(huán)己基）乙醇（1）。通過對該工藝的反應溫度、反應時間、反應溶劑、投料比等進行考察和優(yōu)化，最后得到的合成工藝反應條件溫和、操作簡便，更適合工業(yè)化生產。

Scheme 1 卡利拉嗪關鍵中間體合成工藝路線

1 實驗部分

1.1 儀器及試劑

主要儀器：核磁共振、旋轉蒸發(fā)儀、集熱式恒溫磁力攪拌器、暗箱式紫外分析儀、分析天平等。

主要試劑：4-N-Boc-氨基環(huán)己酮、磷?；宜崛阴ァ浠c、氫化鋁鋰、四氫呋喃、乙醇、乙酸乙酯、石油醚等均為分析純。

1.2 實驗步驟

1.2.1 2-（4-N-Boc-氨基亞環(huán)己基）乙酸乙酯（3）的合成[12]

反應式如下（Scheme 2）：

Scheme 2 2-（4-N-Boc-氨基亞環(huán)己基）乙酸乙酯（3）的合成

在100 mL三口瓶內加入氫化鈉 （450.1 mg，18.8 mmol），加入干燥的四氫呋喃20 mL。用2 mL針筒抽取磷?；宜崛阴?（1.4 mL，7.1 mmol）在冰浴下緩慢滴入三口瓶內。稱取4-N-Boc-氨基環(huán)己酮（1000 mg，4.7 mmol）溶于干燥的四氫呋喃，并用針筒快速抽取溶解好的4-N-Boc-氨基環(huán)己酮于冰浴下緩慢滴入三口瓶內，繼續(xù)反應并利用TLC監(jiān)測反應至完全。在冰浴條件下用10 mL水淬滅過量的氫化鈉。分液，水層用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮，所得化合物3的粗產物經乙醇/水重結晶得白色固體粉末1145 mg，收率86%。

1.2.2 2-（4-N-Boc-氨基亞環(huán)己基）乙醇（4）的合成[12]

反應式如下（Scheme 3）：

Scheme 3 2-（4-N-Boc-氨基亞環(huán)己基）乙醇（4）的合成

在冰浴條件下，向100 mL三口瓶內加入化合物 3（2 g，7.1 mmol）、30 mL 干燥的四氫呋喃，在攪拌下分批加入氫化鋁鋰 （803 mg，21.1 mmol）。繼續(xù)反應并利用TLC監(jiān)測反應至完全。在冰浴條件下，滴加10 mL水淬滅過量的氫化鋁鋰，用稀鹽酸調節(jié)pH至5～6，過濾除去沉淀，用乙酸乙酯洗滌濾餅，再用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到化合物4的淡褐色油狀物，經乙酸乙酯/石油醚重結晶得白色固體粉末1404 mg，收率 82%。

1.2.3 2-（4-N-Boc-氨基環(huán)己基）乙醇（5）的合成

反應式如下（Scheme 4）：

Scheme4 2-（4-N-Boc-氨基環(huán)己基）乙醇（5）的合成

往100 mL三口瓶內加入化合物4（1.012 g，4.2 mmol），加入乙醇（50 mL）和雷尼鎳（50 mg，5 wt%），攪拌下緩慢通入氫氣，加熱回流反應并利用TLC監(jiān)測反應完全。過濾后有機相經水洗、無水硫酸鈉干燥、濃縮，所得化合物5的粗產物經乙醇/水重結晶得白色固體粉末950 mg，收率93%。

1.2.4 反式-2-（4-N-Boc-氨基環(huán)己基）乙醇（1）的手性拆分[2]

拆分圖如下（Scheme 5）：

Scheme 5 反式-2-（4-N-Boc-氨基環(huán)己基）乙醇（1）的合成

方法 1：將 2-（4-N-Boc-環(huán)己基）乙醇（500 mg，2.1 mmol）經硅膠柱色譜分離得反式-2-（4-N-Boc-環(huán)己基）乙醇 208 mg，收率 42%。

方法 2：將 2-（4-N-Boc-環(huán)己基）乙醇（500 mg，2.1 mmol）溶于少量乙醇/水混合液，低溫攪拌下加入化合物1的晶種20 mg，析晶后得反式-2-（4-N-Boc-環(huán)己基）乙醇 238 mg，收率48%。

2 結果與討論

2.1 2-（4-N-Boc-氨基亞環(huán)己基）乙酸乙酯（3）的合成研究

2.1.1 反應物質量比對收率的影響

其他反應條件相同時，考查了反應物質量比對收率的影響，結果見表1。

表1數據表明：在其他反應條件一樣的情況下，4-N-Boc-氨基環(huán)己酮與磷?；宜崛阴ズ蜌浠c的摩爾比對收率存在一定影響，隨著三者的摩爾比逐漸提高，收率升高，當繼續(xù)增加磷?；宜崛阴ズ蜌浠c用量時，發(fā)現收率變化不明顯，綜合考慮選擇三者的摩爾比為1∶1.5∶4。

表1 反應物質量比對收率的影響Table 1 Effect of reactant mass ratio on yield

2.1.2 反應溫度對收率的影響

其他反應條件相同時，考查了反應溫度對收率的影響，結果見圖2。

圖2 反應溫度對收率的影響Fig2 Effect of reactant temperature on yield

圖2 數據表明：在其他反應條件一樣的情況下，反應溫度0℃以下時，隨著溫度升高，收率略為升高，溫度在0℃以上，隨著溫度升高，收率下降明顯，所以在反應時，應把反應溫度控制在0℃。

2.1.3 反應溶劑對收率的影響

其他反應條件相同時，考查了反應溶劑對收率的影響，結果見表3。

表3 反應溶劑對產率的影響Table 3 Effect of reactant solvent on yield

表3數據表明：在反應溶劑為四氫呋喃時，收率較高，這是由于原料藥更易溶于四氫呋喃，且四氫呋喃屬于非質子溶劑，更有利于反應的進行。

2.2 2-（4-N-Boc-氨基亞環(huán)己基）乙醇（3）的合成研究

2.2.1 反應物摩爾比對收率的影響

其他反應條件相同時，考查了反應物摩爾比對收率的影響，結果見表4。

表4 反應物摩爾比對收率的影響Table 4 Effect of reactant molar ratio on yield

表4數據表明：在2-（4-N-Boc-氨基亞環(huán)己基）乙酸乙酯與氫化鋁鋰的摩爾比對收率有較大影響，當兩者摩爾比＜1∶2時，酯鍵的還原不夠徹底，可能存在中間態(tài)，當氫化鋁鋰的量逐漸增加時，發(fā)現原料能反應完全（摩爾比）為1∶3時，反應時間雖然不是最短，但產率最高，綜合性價比最好。

2.2.2 反應溫度對收率的影響

其他反應條件相同時，考查了反應溫度對收率的影響，結果見圖3。

圖3 反應溫度對收率的影響Fig 3 Effect of reactant temperature on yield

由圖3可知：在其他反應條件一樣的情況下，反應溫度0℃以下時，隨著溫度升高，收率略為升高，溫度在0℃以上，隨著溫度升高，收率下降明顯，所以在反應時，應把反應溫度控制在0℃。主要是氫化鋁鋰還原性較強，一般在低溫下還原性就很強，溫度升高反而產生雜質，造成產物產率下降。

2.2.3 催化劑種類對收率的影響

其他反應條件相同時，考查了催化劑種類對收率的影響，結果見表5。

表5 催化劑對收率的影響Table 5 Effect of catalyst on yield

由表5可知：使用氫化鋁鋰做催化劑時，收率高于硼氫化鈉和乙硼烷。這是因為因為Al-H鍵弱于B-H鍵，導致氫化鋁鋰還原性強于硼氫化鈉和乙硼烷。

2.3 2-（4-N-Boc-氨基環(huán)己基）乙醇（4）的合成研究

2.3.1 催化劑種類對收率的影響

其他反應條件相同時，考查了催化劑種類對收率的影響，結果見表6。

表6 催化劑種類對收率的影響Table 6 Effect of catalyst on yield

由表6可知：在沒有催化劑的存在下，氫氣的還原活性很低，反應時間偏長；10%Pd/C相比較5%Pd/C收率較高且時間縮短；雷尼鎳較10%Pd/C催化活性較高，且價格便宜，因此該反應選擇雷尼鎳作為還原催化劑。

2.3.2 催化劑用量對收率的影響

其他反應條件相同時，考查了催化劑用量對收率的影響，結果見圖4。

圖4數據表明：當催化劑用量由2 wt%上升至5 wt%，產物的收率上升；而當催化劑用量大于5 wt%后，收率變化不明顯?？紤]催化劑的消耗，本文以5 wt%作為適宜的催化劑用量。

圖4 催化劑用量對收率的影響Fig 4 Effect of catalyst material ratio on yield

3 結論

本文以4-N-Boc-氨基環(huán)己酮為原料，采用Wittig-Horner、酯鍵還原、雙鍵還原及手性分離純化最終成功合成了非典型抗精神病藥卡利拉嗪關鍵中間體反式-2-（4-N-Boc-氨基環(huán)己基）乙醇（1），總產率可達31.5%。所得產物經1H-NMR、13C-NMR確認結構。所得工藝路線具有原料易得、操作簡便、收率較高、環(huán)境友好的特點，適于工業(yè)化生產。

[1]Richter G V， Againe C E，Galambos J， et al.Carbamoylcyclohexane derivatives as D3/D2receptor antagonists：WO，2005012266[P].2005-02-10.

[2] Thomas R B，Suzanne R K，John R R，et al.Novel cyclohexyl amides as potent and selective D3dopamine receptor ligands[J].Bioorg Med Chem Lett， 1997， 7（18）：2403-2408.

[3] Eva A C， Domany G，Nogradi K，et al.Discovery of cariprazine （RGH-188）：A novel antipsychotic acting on dopamineD3/D2receptors[J].Bioorg Med Chem Lett，2012， 22（10）： 3437-3440.

[4] Mathe T B，Hegedus L，Czibula L，et al.Process for the preparation of trans-4-amino-cyclohexyl acetic acid ethyl ester HCl： WO， 2010070368[P].2010-06-24.

[5] Jeremy S，Carmen K H，Laura L，et al.A structure-activity analysis of biased agonism at the dopamine D2receptor[J].JMed Chem， 2013， 56（22）： 9199-9221.

[6] Geoffrey S，Tracey A，Clive L，et al.Branch，design and synthesis of trans-N-[4-[2-（6-Cyano-1，2，3，4-tetrahydroisoquinolin-2-yl）ethyl]cyclohexyl]-4-quino-linecarboxamide （SB-277011）： apotent and selective dopamine D3receptor antagonist with high oral bioavailability and CNSpenetration in the rat[J].JMed Chem， 2000， 43（9）：1878-1885.

[7] Galambos J，Nogradi K，Againe C E，et al.New sulfonamide derivatives as D3-receptor agonists：WO，03029233[P].2003-04-10.

[8]Czibula L，Againe C E，Nogradi K，et al.Piperazine salt and a process for the preparation thereof： WO，2010070369[P].2010-06-24.

[9] Taddei M， Cini E， Rasparini M.1，4-cyclohexylamine derivatives and processes for the preparation thereof： WO，2015056164[P].2015-04-23.

[10]Czibula L，Juhasz B，Againe C E，et al.Process for the preparation of piperazine compounds and hydrochloride salts thereof：WO， 2010070370[P].2010-06-24.

[11]劉竺云，王立中.卡利拉嗪的合成路線圖解[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2016，47（8）：1078-1080.

[12]馬里奧·R·莫蒂諾，桑吉夫·庫馬，菲羅茲·杰普里，等.IDO抑制劑：CN，102083429[P].2014-05-28.