張向榮 梁培強(qiáng) 張峰 張建立 姜鵬

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)是一類以血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、血管重塑、肺血管阻力異常增高為特點(diǎn)的疾病，可逐漸進(jìn)展最終導(dǎo)致右心衰竭，甚至死亡[1]。肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要包括內(nèi)皮素、一氧化氮、前列環(huán)素等途徑[2]，上述途徑共同作用，從而影響肺血管舒張，促進(jìn)血管重塑，導(dǎo)致肺血管阻力增加。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于肺動(dòng)脈高壓的治療主要是針對(duì)上述某一種途徑，一般認(rèn)為重度PAH單一用藥病情無明顯改善、持續(xù)惡化或者加量過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)可考慮聯(lián)合用藥。在疾病進(jìn)展過程中，三條通路共同參與，所以針對(duì)多條通路的聯(lián)合用藥可能會(huì)有較好的療效[1，3-5]。但目前國(guó)內(nèi)支持聯(lián)合用藥的證據(jù)主要來源于臨床經(jīng)驗(yàn)及專家共識(shí)，而臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)較為缺乏。本研究在回顧性臨床數(shù)據(jù)分析中，探討了內(nèi)皮素-1受體拮抗劑波生坦聯(lián)合磷酸二酯酶-5抑制劑他達(dá)拉非治療肺動(dòng)脈高壓的臨床療效。

資料與方法

一、一般資料

收集2012年6月至2017年4月期間就診于新疆軍區(qū)總醫(yī)院呼吸內(nèi)科的肺動(dòng)脈高壓患者26例，患者中男性10例，女性16例，平均年齡(43.27±13.93)歲。其中2例為結(jié)締組織病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓(connective tissue disease associated pulmonary hypertension, PAH-CTD)，14例為先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓(congenital heart disease associated pulmonary hypertension, PAH-CHD)，其余10名例為特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(idiopathic pulmonary hypertension, IPAH)。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合2015 年《ESC/ERS 肺動(dòng)脈高壓診斷與治療指南》中肺動(dòng)脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)：在海平面、靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管測(cè)得的肺動(dòng)脈平均壓(mPAP)≥ 25 mmHg，且肺小動(dòng)脈楔壓(pulmonary arteriole wedge pressure, PCWP)≤15 mmHg；并除外左心疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓、肺部疾病和/或低氧相關(guān)肺動(dòng)脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)及不明機(jī)制和/或多種機(jī)制引起的肺動(dòng)脈高壓。并且所有患者的WHO功能分級(jí)均為Ⅲ-Ⅳ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓之外的其他PH患者；②合并肺栓塞、肺癌、肺結(jié)核或其他嚴(yán)重的肺部疾病者；③合并有嚴(yán)重的心腦血管疾病或肝腎疾病者；④合并影響運(yùn)動(dòng)功能的其他疾病的患者；⑤有6 min步行試驗(yàn)(6MWD)禁忌癥的患者(絕對(duì)禁忌癥包括1個(gè)月內(nèi)有不穩(wěn)定性心絞痛或心肌梗死。相對(duì)禁忌證包括靜息狀態(tài)心率超過120次/min，收縮壓超過180 mmHg，舒張壓超過100 mmHg)[4]；⑥對(duì)波生坦或他達(dá)拉非藥物過敏或者有應(yīng)用禁忌癥的患者。

二、治療方法

所有符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者均給予基礎(chǔ)治療，包括吸氧，抗凝、利尿、鈣通道阻滯劑等藥物進(jìn)行治療，在此基礎(chǔ)上給予聯(lián)合口服波生坦+他達(dá)拉非靶向藥物治療。波生坦劑量方案：前4周口服62.5 mg/次、2次/d，無嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者，第5周劑量增至125 mg/次、2次/d；他達(dá)拉非劑量方案：口服10 mg/次、1次/d。

三、觀察指標(biāo)

觀察治療前后各項(xiàng)指標(biāo)的變化，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：WHO肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)(WHO FC)、6MWD和Borg呼吸困難評(píng)分、超聲心動(dòng)圖檢查評(píng)價(jià)的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)[肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)、右心房面積、右室流出道、心包積液]以及NT-pro-BNP、血尿酸、總膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶等理化指標(biāo)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、治療前后患者WHO肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)(WHO FC)

接受波生坦+他達(dá)拉非聯(lián)合治療前，26例患者的WHO功能分級(jí)為Ⅳ級(jí)8例(30.8%)、Ⅲ級(jí)18例(69.2%)；兩藥聯(lián)合治療3個(gè)月后，患者WHO功能分級(jí)為Ⅳ級(jí)1例(3.8%)、Ⅲ級(jí)6例(23.1%)、Ⅱ級(jí)15例(57.7%)、Ⅰ級(jí)4例(15.4%)，相比基線水平明顯改善(P<0.05)。治療前后WHO功能分級(jí)的變化，見表1。

二、治療前后患者各項(xiàng)指標(biāo)的比較

經(jīng)過兩藥聯(lián)合治療3個(gè)月后，26例患者的各項(xiàng)指標(biāo)都較治療前有變化，見表1。

表1 治療前后各項(xiàng)指標(biāo)的比較

注：aP<0.05，bP<0.01，與治療前相比；c用中位數(shù)及四分位數(shù)表示

1. 6MWD及Borg呼吸困難評(píng)分的比較: 兩藥聯(lián)合治療3個(gè)月后，患者6MWD相比基線水平顯著增加，Borg呼吸困難評(píng)分相比基線水平明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2. 血生化指標(biāo)變化: 兩藥聯(lián)合治療3個(gè)月后，患者NT-pro-BNP、血尿酸、總膽紅素指標(biāo)相比基線水平均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

3. 超聲心動(dòng)圖評(píng)估指標(biāo): 兩藥聯(lián)合治療3個(gè)月后，患者三尖瓣反流速度估測(cè)的肺動(dòng)脈收縮壓相比基線水平明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且伴有心包積液的患者相比基線明顯減少(P<0.05)；而右心房面積、右室流出道與基線相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

4. 治療后患者的不良反應(yīng)情況: 兩藥聯(lián)合治療3個(gè)月后，26例患者中1例(3.8%)出現(xiàn)頭痛、頭暈，可耐受，未予特殊處理；2例(7.7%)出現(xiàn)面部潮紅，可自行緩解；1例(3.8%)出現(xiàn)惡心、嘔吐，停藥后恢復(fù)，再次服藥未再出現(xiàn)；3例(11.5%)在治療過程中出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，其中谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高2例(7.7%)，谷草轉(zhuǎn)氨酶升高1例(3.8%)，經(jīng)保肝治療后恢復(fù)正常水平。上述不良反應(yīng)均為一過性，無患者因不能耐受不良反應(yīng)而改變治療方案。經(jīng)兩藥聯(lián)合治療3個(gè)月，治療前后肝功能未發(fā)生明顯變化。

14例先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓患者，其中左向右分流的患者3例，雙向分流的患者11例，右向左分流的患者0例，由于各組樣本量較小且分布不均，為防止研究結(jié)果的偏倚，所以未對(duì)此類患者進(jìn)行分層分析及討論。

討 論

肺動(dòng)脈高壓是一類可對(duì)生命造成威脅的疾病，肺動(dòng)脈高壓一旦形成，患者的生存預(yù)后差，死亡率高。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，肺動(dòng)脈高壓患者的中位生存時(shí)間為3.6年(四分位數(shù)1.4～7.4年)，5年生存率大約為50%，如果不給予有效的救治，平均生存時(shí)間僅有3年[6]。因此，尋找合理、有效的治療一直是近年臨床關(guān)注的熱點(diǎn)話題。隨著對(duì)肺動(dòng)脈高壓的病理生理機(jī)制及臨床診斷治療研究的逐漸深入，近年來針對(duì)肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制(抗增殖、改善內(nèi)皮功能)的靶向藥物治療取得重要突破，尤其是內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)受體拮抗劑和磷酸二酯酶-5抑制劑對(duì)于肺動(dòng)脈高壓的治療，且有較多隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)此兩類靶向藥物對(duì)肺動(dòng)脈高壓有較好的療效[7-9]。

波生坦是非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，可同時(shí)阻斷和抑制內(nèi)皮素-1與ETA受體和ETB受體的結(jié)合，有效減低內(nèi)源性血管收縮，擴(kuò)張肺小動(dòng)脈，降低肺血管阻力，從而達(dá)到治療肺動(dòng)脈高壓的目的[10-11]。他達(dá)拉非是一種口服、強(qiáng)大、長(zhǎng)效、可逆的磷酸二酯酶-5抑制劑，可以顯著增加一氧化氮水平和擴(kuò)張肺血管，從而起到治療作用[12]。波生坦與他達(dá)拉非對(duì)肺動(dòng)脈高壓的治療針對(duì)的是肺動(dòng)脈高壓形成的兩條不同的途徑，兩藥聯(lián)合治療PAH可能會(huì)產(chǎn)生較好的效果。國(guó)外有相關(guān)研究顯示，起始聯(lián)合治療可有效改善肺動(dòng)脈高壓患者的WHO功能分級(jí)、延長(zhǎng)6 min步行距離、改善血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，尤其是對(duì)于心功能Ⅲ-Ⅳ級(jí)的患者效果更為顯著；有研究指出，與西地那非聯(lián)合內(nèi)皮素受體拮抗劑治療組相比，他達(dá)拉非聯(lián)合內(nèi)皮素受體拮抗劑治療組的患者的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)改變更明顯[13]。本研究中，經(jīng)波生坦聯(lián)合他達(dá)拉非治療3個(gè)月后，患者的WHO功能分級(jí)較前改善，6MWD較前延長(zhǎng)，Borg呼吸困難評(píng)分、心臟超聲估測(cè)的肺動(dòng)脈壓力均較前降低，此結(jié)果與國(guó)外有關(guān)內(nèi)皮素-1受體拮抗劑聯(lián)合磷酸二酯酶-5抑制劑治療PAH的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相符[14-15]。在本研究中，經(jīng)波生坦聯(lián)合他達(dá)拉非治療3個(gè)月后，大部分患者的WHO功能分級(jí)可控制在Ⅰ-Ⅱ級(jí)，此結(jié)果符合肺動(dòng)脈高壓的治療目標(biāo)[16]。

右心室衰竭是PAH患者最主要的死亡原因，血漿BNP/NT-pro-BNP水平反映了右心室功能受損的嚴(yán)重程度，目前有多項(xiàng)研究顯示NT-pro-BNP與右心導(dǎo)管測(cè)定的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)包括mPAP、PVR等具有良好的相關(guān)性[17-18]，血漿NT-pro-BNP的升高會(huì)增加死亡及肺移植的風(fēng)險(xiǎn)，提示預(yù)后差[19]。血尿酸(SUA)是體內(nèi)嘌呤代謝的終末產(chǎn)物，主要在肝臟中產(chǎn)生，經(jīng)腎臟排泄，是缺血的周圍組織氧化代謝受損的指標(biāo)[20-25]。有研究表明血尿酸水平與肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，與心室功能呈負(fù)相關(guān)[26]。心臟功能衰竭時(shí)，一方面心輸出量受限 ，導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮或周圍局部組織的缺血，從而加重肝、腎等器官的損害；另一方面，肝臟淤血導(dǎo)致肝靜脈壓力增高壓迫膽道，導(dǎo)致膽道阻塞，膽紅素排出減少，臨床上表現(xiàn)為膽紅素水平的升高。此外有文獻(xiàn)報(bào)道，肝功能可以間接反映心力衰竭的狀態(tài)，可通過肝生化中膽紅素水平預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈高壓患者的預(yù)后[27]。本研究中，兩藥聯(lián)合治療3月時(shí)，患者的NT-pro-BNP、血尿酸、總膽紅素水平均較基線有所好轉(zhuǎn)，考慮波生坦+他達(dá)拉非治療可能會(huì)改善肺動(dòng)脈高壓患者的預(yù)后。

超聲心動(dòng)圖在PAH患者的隨訪中起到重要作用，可為PAH患者的預(yù)后作以評(píng)價(jià)。一項(xiàng)多中心的研究發(fā)現(xiàn)，心包積液、右心房大小、偏心指數(shù)可有效預(yù)測(cè)PAH患者死亡或肺移植，心包積液的存在和右房的擴(kuò)大均提示預(yù)后差，其中心包積液是最有效的預(yù)測(cè)死亡的指標(biāo)[28]。此外，還有研究顯示，右房大小與無心肺移植的生存時(shí)間顯著相關(guān)，并指出右房大小是肺移植和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[29-30]。本研究中，治療前后總體心包積液發(fā)生率下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；考慮兩藥聯(lián)合可能會(huì)對(duì)PAH患者的預(yù)后有所改善。然而，本研究中治療前后患者的右房面積和右室流出道未見明顯改善，考慮與入選患者中存在較大比例的先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓患者相關(guān)，此類患者存在不同分流情況，如右向左分流、雙向分流及左向右分流等。長(zhǎng)時(shí)間的左向右的分流導(dǎo)致右房擴(kuò)大、右室流出道增寬，短期治療似乎并不能對(duì)其改善有明顯效果，可能需要較長(zhǎng)時(shí)間的觀察與隨訪。

本研究分析了26 例肺動(dòng)脈高壓患者口服波生坦+他達(dá)拉非治療前后血流動(dòng)力學(xué)、活動(dòng)耐力、尿酸、總膽紅素等各項(xiàng)指標(biāo)的變化，此兩藥聯(lián)用可以降低肺動(dòng)脈壓力，改善患者功能分級(jí)，提高運(yùn)動(dòng)耐力，兩藥聯(lián)用可能會(huì)改善肺動(dòng)脈高壓患者的預(yù)后，且用藥相對(duì)安全。本研究存在以下的局限性：第一，本研究為單中心、無對(duì)照的回顧性臨床數(shù)據(jù)分析，研究結(jié)果的證據(jù)等級(jí)有限。第二，本研究觀察時(shí)間相對(duì)較短，無法提供兩藥聯(lián)用的長(zhǎng)期療效及患者的生存預(yù)后的臨床證據(jù)。第三，本研究納入一定比例先心病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓患者，但因雙向分流的患者所占比例較大，為防止研究結(jié)果的偏倚，所以并未對(duì)此類患者進(jìn)行分層分析及討論，對(duì)于此兩藥聯(lián)用對(duì)左向右分流及右向左分流的患者的療效尚不能明確。波生坦聯(lián)合他達(dá)拉非治療肺動(dòng)脈高壓的長(zhǎng)期療效，仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

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