王景潤(rùn) 田華 牛麗亭 孫清亞

摘 要：安定臨床應(yīng)用十分廣泛，并且副作用甚微，然而傳統(tǒng)工業(yè)中合成安定的工藝卻相對(duì)復(fù)雜。本課題采用一種以2-氨基-5-氯二苯酮為初始原料，先關(guān)環(huán)再甲基化的策略，步驟減少至三步，總收率高達(dá)73%。此優(yōu)化工藝原料易得，反應(yīng)條件溫和，實(shí)驗(yàn)可操作性強(qiáng)。

關(guān)鍵詞：安定 合成 工藝優(yōu)化

中圖分類號(hào)：G63 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1672-3791（2018）10（c）-0-07

安定，學(xué)名苯甲二氮卓，又稱地西泮。安定具有良好的催眠作用，有肌肉松弛的作用，抗癲痛的作用。對(duì)動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)具有一定的抗憂郁作用，且其副作用較微[1]。安定被廣泛應(yīng)用于臨床，例如當(dāng)咪達(dá)唑侖、安定、鹽酸哌替啶的聯(lián)用可使無(wú)痛胃鏡檢查經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，讓操作簡(jiǎn)單、方便[2]。又例如在第一產(chǎn)程中，安定的使用具有擴(kuò)宮頸口、降低子宮血管的作用，改善子宮內(nèi)的血液循環(huán)，為胎兒提供大量氧氣，使產(chǎn)程縮短，可避免胎兒窒息，有助于胎兒順利娩出[3]。阿托品和安定還可以幫助孕婦在負(fù)壓吸引人工流產(chǎn)術(shù)中減少迷走神經(jīng)反射及鎮(zhèn)靜、止痛，有效降低不良反應(yīng)[4]。功能性消化不良是一種常見(jiàn)的臨床癥候群，患者常伴有精神心理障礙。小劑量安定聯(lián)合護(hù)理干預(yù)輔助治療，能有效緩解患者的抑郁焦慮等不良情緒，可明顯改善患者的臨床癥狀，提高療效，操作簡(jiǎn)單，適用于臨床應(yīng)用[5]。小劑量安定輔助治療老年冠心病心絞痛，可以使患者的疼痛感得到最大限度地降低，對(duì)其臨床療效的提高有著積極意義，具有在臨床上廣泛推廣的價(jià)值[6]。由此可見(jiàn)，探究如何在更簡(jiǎn)單、溫和的條件下合成安定便顯得尤為重要。

1 安定的合成路線的分析

1.1 國(guó)內(nèi)已經(jīng)采用多年的生產(chǎn)合成路線

如圖1所示，將苯甲酰氯與先甲基化的對(duì)甲氨基氯苯通過(guò)傅克反應(yīng)生成2-甲氨基-5-氯二苯酮，再將生成的2-甲氨基-5-氯二苯酮與卞氧羰基甘氨酸縮合反應(yīng)生成[2-（2-甲苯酰）-4-氯苯-N-甲基-氨甲酰甲基]-氨基甲酸芐酯，再通過(guò)溴化鉀與醋酸脫除芐基，最后經(jīng)過(guò)脫水反應(yīng)生成地西泮?？偸章蕿?.4%。后改成利用對(duì)一氮硝基生成5-氯-3-苯基-苯駢異噁唑，再還原制取2-氨基-5-氯-二苯酮，此路線總收率11.7%。其工藝流程較為繁瑣，合成步驟較多，總收率較低，原料不易獲取。且設(shè)備腐蝕較大，單耗高[7]。

1.2 生產(chǎn)合成路線

如圖2所示，同樣采用先甲基化的2-甲氨基-5-氯二苯酮與鄰苯二甲酰保護(hù)的氨基乙酰氯縮合得到（N-甲基鄰苯二甲基酰亞胺乙酰氨基）-5-氯二苯酮，再肼解關(guān)環(huán)生成地西泮。雖然這兩步反應(yīng)總收率能夠達(dá)到50%，但兩個(gè)起始原料均昂貴或者需要多步制得，而且第二步反應(yīng)溫度較高，不易控制[7]。

1.3 生產(chǎn)合成路線

如圖3所示，此工藝采用先關(guān)環(huán)再甲基化的策略。以對(duì)硝基氯苯和苯乙氰為起始反應(yīng)原料縮合環(huán)化，鐵粉還原制得2-氨基-5-氯二苯酮，與氯乙酰氯反應(yīng)生成甲基?；铮谆；衔镌跒趼逋衅纷饔孟屡c碳酸銨發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，最后經(jīng)硫酸二甲酯甲基化制成安定，從第三步之后的反應(yīng)總收率44.7%。2-氨基-5-氯二苯酮合成工藝已經(jīng)很成熟，價(jià)格十分便宜，但之后的環(huán)化反應(yīng)需要高溫回流，條件苛刻，而最后甲基化使用的硫酸二甲酯毒性很大[7]。

1.4 生產(chǎn)合成路線

有人用氯苯甲胺合成，經(jīng)脫水便得到2-氯乙酰胺基-5-氯二苯酮，此步驟反應(yīng)條件溫和，原料便宜且易得，反應(yīng)策略較好。但是三氯化硼屬于危險(xiǎn)物品，所以在本探究中不對(duì)合成2-氯乙酰胺基-5-氯二苯酮的工藝進(jìn)行探究。如圖4所示，此合成工藝中使用三氧化鉻脫水，但三氧化鉻毒性較大，危險(xiǎn)性較高，需要較高的反應(yīng)環(huán)境。因此，本工藝優(yōu)化不再使用氯苯甲胺與鄰?fù)榛郊兹┬纬闪u基再脫水，而采用2-氨基-5-氯二苯酮作為初步原料[8]。

分析完前人的合成方法及工藝，對(duì)于安定的合成工藝進(jìn)行改良，設(shè)計(jì)新工藝如下：采用先環(huán)化再甲基化的方法，首先直接購(gòu)買合成工藝成熟價(jià)格十分便宜的2-氨基-5-氯二苯酮，與氯乙酰氯在無(wú)溶劑條件下反應(yīng)生成2-氯乙酰胺基-5-氯二苯酮，加水直接析出，當(dāng)量反應(yīng)，無(wú)需純化處理直接投入下一步反應(yīng)。第二步關(guān)環(huán)反應(yīng)與第三種合成工藝中關(guān)環(huán)反應(yīng)相比，室溫反應(yīng)，條件溫和，且產(chǎn)率提高很多。第三步甲基化反應(yīng)使用相對(duì)毒性要弱一些的碘甲烷，而且后處理相對(duì)簡(jiǎn)單。

2 安定的優(yōu)化方向

（1）從原料上講：原料要易得，不能過(guò)于危險(xiǎn)，且不能因縮短實(shí)驗(yàn)步驟導(dǎo)致藥品價(jià)格過(guò)于昂貴。因此，本探究中把2-氨基-5-氯二苯酮作為初步原料。

（2）為了提高產(chǎn)率，降低能耗，盡可能使反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，條件溫和。本實(shí)驗(yàn)重點(diǎn)探究了合環(huán)步驟。例如第三種合成工藝中的關(guān)環(huán)步驟，需要高溫，操作工藝復(fù)雜，本探究工藝中則采用了醋酸銨，乙腈，碘化鈉完成合環(huán)反應(yīng)，條件溫和。

（3）從實(shí)驗(yàn)的安全和可操作性上：制取成環(huán)反應(yīng)物的步驟應(yīng)該簡(jiǎn)短、安全。反應(yīng)條件應(yīng)該溫和，容易達(dá)到。在甲基化試劑的選擇上，硫酸二甲酯雖價(jià)格較低廉，但其毒性很大，嚴(yán)重制約了實(shí)驗(yàn)的安全操作。本實(shí)驗(yàn)選擇了碘甲烷作為甲基化試劑，密度大，而且毒性相對(duì)較小。

3 合成過(guò)程

3.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)備

3.1.1 儀器與試劑

圓底燒瓶，分液漏斗，磁力攪拌器，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀。

3.1.2 檢測(cè)儀器

400M核磁共振儀（溶劑為CDCl3）。

日本JEOL JMS-Q1050GC液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀（GC-MS）。

3.1.3 實(shí)驗(yàn)藥品

具體情況見(jiàn)表1。

3.2 實(shí)驗(yàn)方法

3.2.1 合成路線

由上述原料合成目標(biāo)產(chǎn)物7-氯-1-甲基-5-苯基-2-氧代-1，4-苯并二氮卓，反應(yīng)路線如圖5所示。

3.2.2 2-氯乙酰胺基-5-氯二苯酮（1）的制備

操作步驟：向100mL單口瓶中加入2-氨基-5-氯二苯酮（1g，4.3mmol，1當(dāng)量）加入轉(zhuǎn)子劇烈攪拌。將氯乙酰氯（0.97g，0.684mL，2當(dāng)量）在室溫條件下，30min內(nèi)滴加完畢。用薄層層析硅膠板（TLC）監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。展開(kāi)劑：石油醚和乙酸乙酯=20∶1，Rf=0.2。反應(yīng)成功在TLC板肉眼可見(jiàn)原料為黃色，可見(jiàn)光下，產(chǎn)物不顯色。反應(yīng)完全后，向體系中加入水30mL，將固體過(guò)濾，并用100mL水沖洗兩次。將濾餅收集、晾干，并直接投入下一步反應(yīng)。

3.2.3 7-氯-5-苯基-1-苯并1，4-苯二氮卓（2）的制備

操作步驟：向100mL圓底燒瓶中加入上步制得的物質(zhì)（1）（0.616g，2mmol，1當(dāng)量），NaI（0.3g，2mmoL，1當(dāng)量），（NH4）2CO3（2.88g，30mmol，15當(dāng)量）和MeCN（20mL）室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。TCL點(diǎn)板觀察，原料消失，向反應(yīng)體系中加入水（10mL），用DCM（3×10mL）萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水（10mL）洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀懸干溶劑，殘留物用DCM和正己烷重結(jié)晶得白色固體502mg，產(chǎn)率93%。

3.2.4 7-氯-1-甲基-5-苯基-2-氧代-1，4-苯并二氮卓（3）的制備

N2保護(hù)下，0℃，向NaH（88mg， 2.2mmol， 1.1當(dāng)量）的DMF懸濁液滴加物質(zhì)（2）（540mg， 2mmol，1當(dāng)量）的DMF溶液5min內(nèi)滴加完畢，撤去冰浴，在室溫中反應(yīng)30min。再次降到0℃，向反應(yīng)體系中滴加MeI（138ul， 2.2mmol，1.1當(dāng)量）， 滴加完畢后再升到室溫反應(yīng)1h。點(diǎn)板觀察，原料消失，向反應(yīng)體系中加入水（10mL），用DCM萃?。?×10mL），合并有機(jī)相，用飽和食鹽水（10mL）洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀懸干溶劑。得到白色固體443mg，產(chǎn)率78%。

4 結(jié)果分析與討論

4.1 合成路線比較

具體情況見(jiàn)表2。

4.2 化合物表征數(shù)據(jù)

熔點(diǎn)由北京科技X-4熔點(diǎn)儀測(cè)定。分子量由LCMS-IT /TOF（日本SHIMADZU）低分辨率質(zhì)譜儀（LRMS）測(cè)定，電離源：ESI。核磁由JNM-ECS 400（日本SHIMADZU）表征，其中使用四甲基硅烷（TMS）在CDCl3的溶劑中作為內(nèi)標(biāo)（1H NMR和13C NMR）（1H NMR：TMS在0.00ppm，CHCl3在 7.26ppm；13C NMR：77.16ppm處的CDCl3）。下列縮寫(xiě)（或其組合）代表峰型：s=單峰，d=雙峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，b=寬峰。

7-氯-5-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2（3H）-酮：

兩步總產(chǎn)率：93%（502mg）。白色固體，熔點(diǎn)：123℃～124℃。123℃～124℃.1HNMR（CDCl3，400MHz）δ11.45（br.s.，1H），8.60（d，J=9.6Hz，1H），7.73（d，J=7.3Hz，2H），7.64（t，J=7.3Hz，1H），7.50～7.58（m，4H），4.19（s，2H）；13CNMR（CDCl3，100MHz）δ198.0，165.5，137.8，137.7，134.0，133.3，132.8，130.1，128.7，128.6，125.8，123.2，43.2.ESI-MS：[M+H]+m/z270.1。

7-氯-1-甲基-5-苯基-1H-苯并[e] [1，4]二氮雜-2（3H）-酮（地西泮）：

產(chǎn)率：443mg（78%）。白色固體，熔點(diǎn)：131℃～133℃。1HNMR（CDCl3，400MHz）δ7.59～7.61（m，2H），7.52（dd，J=8.8Hz，J=2.4Hz，1H），7.47（d，J=7.2Hz，1H），7.40～7.44（m，2H），7.30（d，J=5.6Hz，1H），7.29（s，1H），4.84（d，J=10.8Hz，1H），3.78（d，J=10.8Hz，1H），3.40（s，3H）；13CNMR（CDCl3，100MHz）δ170.1，169.1，142.7，138.3，131.6，130.9，130.2，130.1，129.6，129.4，128.6，122.7，57.1，35.0.ESI-MS：[M+H]+m/z285.2。

5 結(jié)語(yǔ)

本課題針對(duì)傳統(tǒng)工業(yè)中合成苯二氮卓類化合物的工藝相對(duì)復(fù)雜的狀況，設(shè)計(jì)完成了一條簡(jiǎn)便的合成安定的工藝。本工藝采用先環(huán)化再甲基化的方法，首先直接購(gòu)買合成工藝成熟，價(jià)格十分便宜的2-氨基-5-氯二苯酮，與氯乙酰氯在無(wú)溶劑條件下反應(yīng)生成2-氯乙酰胺基-5-氯二苯酮，無(wú)需純化處理直接投入下一步反應(yīng)。第二步關(guān)環(huán)反應(yīng)在室溫下即可進(jìn)行，條件溫和，而且產(chǎn)率提高很多。第三步甲基化反應(yīng)使用相對(duì)毒性要弱一些的碘甲烷，而且后處理相對(duì)簡(jiǎn)單。本工藝步驟簡(jiǎn)短，原料易得，實(shí)驗(yàn)可操作性強(qiáng)，實(shí)驗(yàn)條件更容易達(dá)到，總收率高達(dá)73%。在接下來(lái)的探究中，我們可以探究對(duì)安定的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修改，來(lái)獲得更好的藥理活性以及更小的副作用。

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