肇暉

2016年11月，上海藥品審評(píng)核查中心在上海張江藥谷正式批準(zhǔn)成立。這是上海市食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱上海市食藥監(jiān)局）主動(dòng)探索藥品審評(píng)審批制度改革的重大舉措。在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局和上海市政府的指導(dǎo)支持下，上海市食藥監(jiān)局從其認(rèn)證審評(píng)中心中分離出藥品審評(píng)和檢查業(yè)務(wù)，單獨(dú)成立藥品審評(píng)核查中心，為貫徹落實(shí)國(guó)務(wù)院《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào)）和上海市加快建設(shè)具有全球影響力的科技創(chuàng)新中心的決策提供服務(wù)和保障。

到訪上海藥品審評(píng)核查中心之前，筆者曾嘗試在網(wǎng)上搜索該中心的相關(guān)信息，但幾乎未見到什么相關(guān)資料。這個(gè)剛剛成立的年輕組織將承擔(dān)哪些使命？它的成立，將為上海醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展帶來哪些變化？帶著這些疑問，筆者采訪了上海藥品審評(píng)核查中心副主任張華。

熟悉藥企的檢查專家

說到藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）認(rèn)證檢查，很多上海企業(yè)最熟悉的名字就是張華。北京大學(xué)生物系畢業(yè)后，她就進(jìn)入了上海的醫(yī)藥企業(yè)從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理工作，在企業(yè)工作12年后進(jìn)入上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評(píng)中心，成為一位藥品GMP檢查員，曾先后獲得國(guó)務(wù)院政府特殊津貼、被評(píng)為“上海市先進(jìn)工作者”，并曾榮獲上海市食藥監(jiān)局“食品藥品監(jiān)管標(biāo)兵”稱號(hào)。擔(dān)任上海藥品審評(píng)核查中心副主任之前，她曾是上海市食藥監(jiān)局“藥品GMP首席認(rèn)證員”、國(guó)家食藥監(jiān)總局首批“國(guó)際藥品GMP檢查員”。

與國(guó)內(nèi)大多數(shù)藥監(jiān)部門的檢查員不同，上海藥品審評(píng)核查中心的檢查員大多來自于制藥企業(yè)，這也被同行們認(rèn)為是“上海特色”。檢查員的工作有一定特殊性，一定要熟悉企業(yè)工作的人才能勝任，而且檢查員工作中面對(duì)的是企業(yè)中各個(gè)層面的人員，能夠跟他們都保持良好的溝通，這需要檢查員自身有著豐富的閱歷。有過企業(yè)專業(yè)或技術(shù)管理經(jīng)驗(yàn)的人才最適合承擔(dān)這樣的檢查任務(wù)。與此同時(shí)，個(gè)別檢查員也會(huì)被企業(yè)“挖走”，張華認(rèn)為“我們肯定希望優(yōu)秀的檢查員能夠留在中心，在自己的崗位上做好監(jiān)管和為行業(yè)服務(wù)的工作，但換個(gè)角度想想，如果他們到企業(yè)里，能夠把自己的所知所學(xué)傳遞給企業(yè)，督促企業(yè)認(rèn)真開展相關(guān)業(yè)務(wù)，不也是在幫助提升醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)規(guī)范管理水平嗎？”

推動(dòng)中國(guó)與世界接軌

2007年5月，應(yīng)世界衛(wèi)生組織（WHO）邀請(qǐng)，張華作為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局派出的唯一中國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)代表，在瑞士日內(nèi)瓦WHO總部出席了“藥品生產(chǎn)新方法和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”會(huì)議，在制訂國(guó)際藥品監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)和指南的會(huì)議上發(fā)出中國(guó)的聲音。2015年3月，她再次受國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局委派，作為唯一的來自省局的藥品GMP檢查員在WHO總部技術(shù)官員崗位上工作了5個(gè)月，先后到印度、約旦、韓國(guó)和中國(guó)的4家藥品生產(chǎn)企業(yè)和1家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行GMP和藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）檢查。

對(duì)約旦一家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的檢查，給張華留下了特別深刻的印象。那是一家專門做生物等效性試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)，不是我們通常認(rèn)為的醫(yī)院，但就是這樣一個(gè)看起來并不起眼的小機(jī)構(gòu)，卻在WHO檢查前已接受了歐盟和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的多次檢查，并全部通過。

2015年8月初，張華從WHO回國(guó)后，恰逢國(guó)內(nèi)開始開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作。當(dāng)時(shí)很多人認(rèn)為由于中國(guó)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量有限，要完成大量的生物等效性試驗(yàn)將是一個(gè)“無解”的死題。張華在有關(guān)的行業(yè)會(huì)議上，積極推介了約旦的做法，認(rèn)為可以改變對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的審批限制，不僅是醫(yī)院，可以鼓勵(lì)更多有條件的社會(huì)力量開辦臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，從而為大量生物等效性試驗(yàn)的開展提供保證。她還將這一想法積極與業(yè)內(nèi)人士溝通，并向國(guó)家食藥監(jiān)總局領(lǐng)導(dǎo)提出建議。2017年10月，中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中，首次提出了“鼓勵(lì)社會(huì)力量投資設(shè)立臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)”，張華的建議得到了采納。

“能夠深入WHO內(nèi)部，從頭至尾完整地參與檢查全過程，并隨時(shí)向世界權(quán)威GMP專家請(qǐng)教藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中的各種問題，對(duì)我個(gè)人來說是非常好的學(xué)習(xí)機(jī)會(huì)，”張華說。在WHO工作期間，她還抓緊時(shí)間完成了中國(guó)藥品GMP中的原料藥附錄和WHO的原料藥GMP指南的對(duì)比研究工作。通過對(duì)比研究，張華發(fā)現(xiàn)中國(guó)對(duì)原料藥的GMP檢查標(biāo)準(zhǔn)與WHO的并沒有本質(zhì)差別，但國(guó)內(nèi)的藥品監(jiān)管制度和體系確實(shí)與世界主要發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)存在一些不完全對(duì)接的地方。

“這可能也是影響我們本土企業(yè)走出國(guó)門的一個(gè)重要因素”，張華認(rèn)為，“中國(guó)企業(yè)要走向世界，首先要熟悉世界的游戲規(guī)則。如果我們的監(jiān)管體系與世界不對(duì)接，那么企業(yè)用自己不熟悉的規(guī)則去闖海外市場(chǎng)，勢(shì)必會(huì)遇到很多障礙”。令人欣慰的是，經(jīng)過不斷的實(shí)踐和思考，近幾年，中國(guó)的藥品監(jiān)管體系經(jīng)過不斷調(diào)整，已漸漸呈現(xiàn)出與國(guó)際接軌的趨勢(shì)，這為國(guó)內(nèi)企業(yè)“走出去”奠定了良好的政策和監(jiān)管基礎(chǔ)。

“中國(guó)一直是原料藥的出口大國(guó)，全世界大概超過一半的原料藥產(chǎn)自中國(guó)，這是我們的優(yōu)勢(shì)，如果能夠?qū)訃?guó)際規(guī)則，提升我們的制劑水平，中國(guó)藥品出口將很有前景”，談到藥品出口，張華對(duì)中國(guó)藥企充滿信心。

藥審改革進(jìn)行時(shí)

近年來，我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，藥品醫(yī)療器械質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)不斷提高，較好地滿足了公眾用藥需要。與此同時(shí)，藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批中存在的問題也日益突出，注冊(cè)申請(qǐng)資料質(zhì)量不高，審評(píng)過程中需要多次補(bǔ)正，嚴(yán)重影響了審評(píng)審批效率；仿制藥重復(fù)申請(qǐng)、重復(fù)審批，市場(chǎng)惡性競(jìng)爭(zhēng)，部分仿制藥質(zhì)量與國(guó)際先進(jìn)水平存在較大差距；臨床急需新藥的上市審批時(shí)間過長(zhǎng)，藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員不能申請(qǐng)藥品注冊(cè)，影響藥品創(chuàng)新的積極性。

2015年，為改善現(xiàn)狀，國(guó)務(wù)院發(fā)布了《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào)），其中根據(jù)國(guó)際通用規(guī)則調(diào)整了對(duì)“新藥”和“仿制藥”的定義，并明確了審評(píng)審批制度改革的12項(xiàng)重點(diǎn)任務(wù)，包括：推進(jìn)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)、開展藥品上市許可持有人制度（MAH）試點(diǎn)、落實(shí)申請(qǐng)人申報(bào)主體責(zé)任、及時(shí)發(fā)布藥品供求和申報(bào)信息、改進(jìn)藥品臨床試驗(yàn)審批、嚴(yán)肅查處注冊(cè)申報(bào)弄虛作假行為、簡(jiǎn)化藥品審批程序、改革醫(yī)療器械審批方式、全面公開藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批信息等。自此，藥審改革的大幕被正式拉開。endprint

縱觀一系列藥品審評(píng)核查新政的出臺(tái)，“企業(yè)創(chuàng)新”和“政府放權(quán)”成為了這一輪改革的關(guān)鍵詞?！皠?chuàng)新”與國(guó)家的經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平息息相關(guān)，有人詬病中國(guó)的藥品標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)際有差距，張華認(rèn)為不能跳出特定的歷史環(huán)境孤立地看待中國(guó)的藥品標(biāo)準(zhǔn)，“在藥品供應(yīng)不足的時(shí)代，我們首先要考慮保證藥品供應(yīng)，現(xiàn)在經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平提升了，才有條件談創(chuàng)新?！睆埲A記得2009年去美國(guó)訪學(xué)期間，參觀了一些跨國(guó)公司的研發(fā)實(shí)驗(yàn)室。“人家的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模非常大，里面布滿了各種精密的實(shí)驗(yàn)儀器，一家企業(yè)從事研發(fā)的科學(xué)家數(shù)量是成千上萬的。這樣的研發(fā)力量，即便是今天的中國(guó)也是不多見的，即便有，其規(guī)模也無法與跨國(guó)公司相比?！边@樣一個(gè)龐大的研發(fā)體系若要高效運(yùn)轉(zhuǎn)，怎能少得了雄厚經(jīng)濟(jì)實(shí)力的支撐？可喜的是，當(dāng)我們的國(guó)力日漸強(qiáng)盛之時(shí)，已經(jīng)有越來越多的國(guó)內(nèi)藥企開始重視產(chǎn)品的研發(fā)創(chuàng)新。

習(xí)近平總書記在“十九大”報(bào)告中指出，“看不見的手”和“看得見的手”都要用好，使市場(chǎng)在資源配置中起決定性作用，并更好發(fā)揮政府作用。然而，已經(jīng)習(xí)慣了“帶著鐐銬跳舞”的本土企業(yè)，能夠適應(yīng)政府的“放手”嗎？針對(duì)筆者的疑問，張華認(rèn)為“短期內(nèi)有些企業(yè)可能會(huì)有些不適應(yīng)，但長(zhǎng)期一定會(huì)慢慢適應(yīng)，因?yàn)橹挥凶龊昧恕殴芊o予企業(yè)更加寬松的成長(zhǎng)空間，才能激發(fā)企業(yè)的創(chuàng)新活力?！?/p>

上海應(yīng)打造藥品創(chuàng)新的全產(chǎn)業(yè)鏈

新中國(guó)成立以來，上海的醫(yī)藥制造業(yè)一直肩負(fù)著保障國(guó)民健康的重任，直到20世紀(jì)90年代，上海的醫(yī)藥工業(yè)在全國(guó)排行中長(zhǎng)期保持名列前茅。然而最近幾年，全國(guó)醫(yī)藥工業(yè)主營(yíng)業(yè)務(wù)收入排名中，上海已滑落至國(guó)內(nèi)中游水平，似乎全國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)“領(lǐng)頭羊”地位不復(fù)存在。但是另一方面，僅僅上海浦東新區(qū)的張江地區(qū)就集聚了近700家生物醫(yī)藥研發(fā)機(jī)構(gòu)，每年全國(guó)的新藥申報(bào)中，約1/3的注冊(cè)申請(qǐng)來自于這里。一邊是制藥工業(yè)規(guī)模排名的大幅下滑，一邊是新藥研發(fā)創(chuàng)新的生機(jī)勃勃，看似矛盾，但卻真切地發(fā)生在上海。

“上海的制造業(yè)確實(shí)不具有成本優(yōu)勢(shì)，普通制造業(yè)的發(fā)展受到了很多因素的限制，目前上海比較適合高端制造業(yè)的生存和發(fā)展?！睆埲A認(rèn)為，“同樣，上海醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展不能只盯著普通制劑和原料藥的制造，應(yīng)該把視野放寬到生物醫(yī)藥創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)鏈的發(fā)展。藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)、專業(yè)的咨詢服務(wù)平臺(tái)、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、人才培養(yǎng)引進(jìn)的機(jī)制、專業(yè)的金融保險(xiǎn)服務(wù)等，圍繞生物醫(yī)藥創(chuàng)新，上海有著全產(chǎn)業(yè)鏈的資源優(yōu)勢(shì)。憑借這些優(yōu)勢(shì)，上海醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展，可以有很多切入點(diǎn)和機(jī)遇?！?/p>

以MAH為例，該制度采用藥品上市許可與生產(chǎn)許可分離的管理模式，允許藥品上市許可持有人自行生產(chǎn)藥品，或者委托其他生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品，對(duì)于鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新、提升藥品質(zhì)量具有重要意義。2015年底上海率先成為國(guó)務(wù)院授權(quán)試點(diǎn)的首批省市之一，張華也全程參與了上海的試點(diǎn)工作。從一個(gè)概念開始，張華和她的團(tuán)隊(duì)認(rèn)真踏實(shí)地研究國(guó)內(nèi)外相關(guān)政策，多次前往有關(guān)單位組織調(diào)研，積極聽取各方的意見建議，配合上海市食藥監(jiān)局僅用半年時(shí)間迅速拿出了具體的實(shí)施方案，并開創(chuàng)性地設(shè)計(jì)了風(fēng)險(xiǎn)救濟(jì)基金和保險(xiǎn)制度，為MAH的順利實(shí)施保駕護(hù)航。截至2017年12月底，上海市已有32家藥品注冊(cè)申請(qǐng)單位和27家受托藥品生產(chǎn)企業(yè)參與了該項(xiàng)試點(diǎn)工作，共涉及47個(gè)試點(diǎn)品種。張華認(rèn)為，MAH很適合上海的產(chǎn)業(yè)特征，有利于產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和資源優(yōu)化配置，通過促進(jìn)專業(yè)分工，提高產(chǎn)業(yè)集中度，讓上海強(qiáng)大的研發(fā)資源能夠結(jié)出更加豐碩的成果。endprint