錢利萍，周長玉，謝鐵明，劉玉鳳，喻迎星，許茂盛

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州310006；

2.杭州市腫瘤醫(yī)院放射科，浙江 杭州310002；

3.浙江省腫瘤醫(yī)院放射科，浙江 杭州310022

動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振(dynamic contrastenhanced magnetic resonance imaging，DCEMRI)是一種無創(chuàng)的、可通過一定的藥代動(dòng)力學(xué)模型計(jì)算出動(dòng)態(tài)增強(qiáng)的定量參數(shù)、在體內(nèi)分析腫瘤新生血管變化從而監(jiān)測和預(yù)測腫瘤患者化療反應(yīng)的可靠成像手段。乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，利用DCE-MRI評(píng)價(jià)乳腺癌新輔助化療療效評(píng)估的研究頗多，但大多數(shù)研究并未針對(duì)感興趣區(qū)(region of interest，ROI)不同勾畫對(duì)磁共振功能參數(shù)變異性進(jìn)行研究。既往研究往往采用一種ROI勾畫方法研究腫瘤的動(dòng)力學(xué)參數(shù)，存在主觀臆斷的可能性，忽略了同一觀察者或不同觀察者間變異性給研究帶來的測量誤差。

另外，DCE-MRI在乳腺癌治療(包括強(qiáng)化形態(tài)、腫塊大小、病理分級(jí)、淋巴結(jié)狀態(tài)、療效預(yù)測等)的相關(guān)性研究尚處于探索階段，尤其在療效預(yù)測上，不同研究的結(jié)果具有較大差異［1-3］。本研究擬通過4種不同ROI勾畫方法評(píng)估不同觀察者間及觀察者內(nèi)功能參數(shù)測量的變異性，尋找一種測量方法可靠、不同研究中心可重復(fù)性好的ROI勾畫法，為臨床上DCE-MRI功能參數(shù)在乳腺癌治療反應(yīng)監(jiān)測中提供較好的研究方法及理論基礎(chǔ)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

2015年1月—2016年12月就診于浙江省中醫(yī)院的女性乳腺癌患者共30例，中位年齡54歲(32～63歲)。所有患者均經(jīng)病理學(xué)明確診斷。治療前均接受DCE-MRI檢查。腫瘤分期依據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control)和美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第7版乳腺癌分期，全組T分期中T1分期3例，T2期5例，T3期12例，T4期10例。

1.2 檢查方法

采用GE公司SIGNA Excite HDx 3.0T磁共振掃描儀，HD 8通道專用乳腺相控線圈?；颊呷「┡P位，雙側(cè)乳房自然懸垂于線圈內(nèi)。常規(guī)檢查：掃描包括橫軸位、冠狀位、矢狀位檢查。序列包括T1WI、T2WI加脂肪抑制序列。T1WI掃描參數(shù)為：TR=960 ms，TE=9.3 ms，層厚5 mm，層間距0.5 mm，F(xiàn)OV=24 cm×24 cm，矩陣256×256，NEX=2；T2WI：TR=5 220 ms，TE=47.2 ms，層厚5 mm，層間距0.5 mm，F(xiàn)OV=24 cm×24 cm，矩陣256×256，NEX=2。脂肪抑制序列：TR=5.0 ms，TE=1.9 ms，層厚5 mm，層間距0.5 mm，矩陣256×256，NEX=2，F(xiàn)OV=24 cm×24 cm。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振檢查：為獲取DCE-MRI的3個(gè)定量參數(shù)值，需先行T1原始值圖(T1map圖)的掃描，在增強(qiáng)前通過小翻轉(zhuǎn)角的T1map圖與大翻轉(zhuǎn)角的蒙片圖擬合，計(jì)算出定量的T1值。隨后于相同參數(shù)下行動(dòng)態(tài)掃描，結(jié)合原始T1值獲得各定量參數(shù)及其偽彩圖。具體掃描如下：乳腺容積成像(volume imaging for breast assessment，VIBRANT)序列橫斷面掃描(TR=4.4 ms，TE=2.1 ms，層厚2 mm，層間隔0 mm，矩陣416×320，NEX=0.75次，F(xiàn)OV=34 cm)，分別于注藥前、注藥后即刻、注藥后70、140、210、280、350、420、490、560和630 s掃描，單次掃描時(shí)間為68 s。

1.3 圖像分析

所有圖像均采用iCAD軟件(Nashua，NH)基于Tofts兩室模型分析得到3種功能學(xué)參數(shù)，容量轉(zhuǎn)移常數(shù)(volume transfer constant，Ktrans)指對(duì)比劑從血管內(nèi)擴(kuò)散到血管外的速度常數(shù)，細(xì)胞外間隙容積比(extracellular volume fraction，Ve)指血管外細(xì)胞外間隙占整個(gè)體素的容積比，速率常數(shù)(rate constant，Kep)指組織間對(duì)比劑經(jīng)擴(kuò)散重新回到血管內(nèi)的速度常數(shù)。ROI勾畫分別由兩位從事乳腺磁共振診斷5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師完成，采用下述4種方法分別勾畫：① 全部瘤床區(qū)(Whole)；② 最大強(qiáng)化層面(SliceMax)；③含最大強(qiáng)化層面連續(xù)3層(Partial)；④最大強(qiáng)化層面5%連續(xù)強(qiáng)化區(qū)域(5Max)。分別計(jì)算4種ROI勾畫方法下功能參數(shù)值，并利用Bland-Altman方法評(píng)價(jià)觀察者間及觀察者內(nèi)測量一致性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料

30例局部進(jìn)展期乳腺癌患者全部為女性，年齡范圍在32～63歲，中位年齡為54歲。

共有30個(gè)病灶，其中13個(gè)病灶位于左乳，17個(gè)病灶位于右乳。均于治療前穿刺活檢證實(shí)，組織病理學(xué)診斷結(jié)果顯示，均為浸潤性導(dǎo)管癌。

表 1 觀察者A、B通過4種ROI勾畫方法測量得到的功能參數(shù)值Tab. 1 Values of functional parameters based on four contouring methods of ROIs reported by observer A and B

2.2 不同觀察者4種ROI勾畫方法下測量乳腺瘤床區(qū)動(dòng)態(tài)功能參數(shù)

將所有DCE-MRI圖像利用軟件分析，分別測量4種ROI勾畫方法下功能參數(shù)Ktrans、Ve和Kep(表1)。分別將不同觀察者采用4種ROI勾畫方法得出的功能參數(shù)行Bonferroni檢驗(yàn)，結(jié)果提示5Max法相較其他3種方法差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3 不同觀察者采用同一ROI勾畫方法下測量乳腺瘤床區(qū)動(dòng)態(tài)功能參數(shù)Ktrans一致性分析

分別將不同觀察者同一ROI勾畫方法下測量動(dòng)態(tài)功能參數(shù)行Bland-Altman一致性分析，得出Whole法、SliceMax法、Partial、5Max方法下測量偏倚及95%CI，分別為0.002 vs -0.013～0.012、-0.003 vs -0.023～0.017、0.006 vs -0.018～0.029和-0.035 vs -0.054～0.018(圖1)。前3種測量方法具有較好的觀察者間一致性，而Max法不同觀察者間測量一致性較差。

圖 1 A、B兩位觀察者測量所得DCE-MRI功能參數(shù)Ktrans觀察者間一致性Fig. 1 Inter-observer reproducibility of DCE-MRI fucntional parameters from observer A and B

3 討 論

動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI檢查通過綜合病灶的形態(tài)學(xué)和動(dòng)態(tài)強(qiáng)化特征，能較好地觀察乳腺腫瘤的治療反應(yīng)，為早期預(yù)測乳腺癌化療反應(yīng)提供技術(shù)支持［4-5］。然而，正如其他功能成像方法一樣，面臨的較為突出的問題就是怎樣尋找一種可靠的測量方法來保障功能參數(shù)觀察者內(nèi)及觀察者間測量的一致性。

關(guān)于怎樣勾畫ROI，相關(guān)研究尚存在爭議，并未達(dá)成一致。既往研究通常選擇病灶最大徑作為勾畫ROI的層面，通過連續(xù)勾畫強(qiáng)化區(qū)域從而獲得功能參數(shù)值［6-7］。也有研究通過病灶最大層面為中心面，包含中心面和上、下2層共3個(gè)層面，測量每個(gè)層面強(qiáng)化最明顯區(qū)，記錄3個(gè)層面的定量DCE-MRI參數(shù)，取平均值［8-10］。另外也存在通過勾畫全部腫瘤區(qū)域測定得出功能參數(shù)［11］，其中包括或不包括壞死區(qū)域勾畫方法［12-13］。在全部腫瘤區(qū)域勾畫方法與強(qiáng)化明顯區(qū)域選擇性勾畫方法的比較研究中，大多數(shù)學(xué)者愿意選擇后者。Hayes等［14］在對(duì)15例局部晚期乳腺癌患者采用不同ROI勾畫方法預(yù)測治療反應(yīng)的研究中，發(fā)現(xiàn)“逐點(diǎn)”勾畫法與“熱點(diǎn)”勾畫法得到的動(dòng)態(tài)參數(shù)具有相同的中位數(shù)值，而前者直方圖上極(即“熱點(diǎn)區(qū)”)具有更大的變化幅度。而Pickles等［15］研究得出“熱點(diǎn)”勾畫法更有利于預(yù)測腫瘤治療反應(yīng)。因此，不同ROI勾畫方法在測量的時(shí)候可能具有不同的優(yōu)勢。

鑒于上述方法的不同優(yōu)勢，然而，有關(guān)不同ROI勾畫方法選擇的研究較少。本研究通過應(yīng)用DCE-MRI技術(shù)比較不同ROI勾畫下動(dòng)態(tài)增強(qiáng)參數(shù)的一致性。結(jié)果顯示同一觀察者應(yīng)用4種ROI勾畫方法得出功能參數(shù)之間，除5Max方法外，其他方法之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明其他3種ROI勾畫方法之間數(shù)據(jù)測量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，間接揭示3種測量方法能夠獲得較好的觀察者內(nèi)一致性。類似的結(jié)果在頭頸部腫瘤中應(yīng)用也得到支持［16］，該研究在18例頭頸部鱗癌患者DCE-MRI圖像中采用了與本研究中相同的ROI勾畫方法，發(fā)現(xiàn)該方法具有較高的觀察者內(nèi)及觀察者間平均變異系數(shù)比(aRCV)，可能與測量時(shí)具有較多的離群值有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，5MAX法測量時(shí)具有較多的數(shù)值偏離于95%CI，正是反映了該方法較大的離散趨勢。

本研究提示通過Whole法、Partial法及SliceMax法測量所得動(dòng)態(tài)增強(qiáng)參數(shù)之間具有較好的觀察者內(nèi)及觀察者間一致性，提示3種方法測量所得參數(shù)間并未見明顯差異。因此在勾畫ROI時(shí)可以考慮采用較為簡便的測量方法，如SliceMax法?；谠摲椒ú僮骱啽悖硗獗M可能排除部分容積效應(yīng)給測量帶來的干擾。

本研究的不足之處在于選擇的樣本量較小，給統(tǒng)計(jì)造成一定的偏差。另外，進(jìn)一步開展多中心的協(xié)同研究可能為經(jīng)驗(yàn)的積累以及最佳ROI勾畫方法提供更多的寶貴意見。

總之，通過特定的感興趣勾畫方法利用DCE-MRI技術(shù)獲得乳腺癌腫瘤區(qū)動(dòng)態(tài)參數(shù)值，能夠保證較好的觀察者內(nèi)及觀察者間一致性，為進(jìn)一步乳腺癌臨床治療提供技術(shù)支持。

［1］ WANG C H, YIN F F, HORTON J, et al. Review of treatment assessment using DCE-MRI in breast cancer radiation therapy［J］. World J Methodol, 2014, 4(2): 46-58.

［2］ PINKER K, HELBICH T H, MORRIS E A. The potential of multiparametric MRI of the breast［J］. Br J Radiol, 2017,90(1069): 20160715.

［3］ 王世威, 許茂盛, 丁雪委, 等. 半定量雙回波動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI診斷乳腺腫瘤的價(jià)值［J］.中華放射學(xué)雜志, 2013,47(8): 695-698.

［4］ FAN M, WU G, CHENG H, et al. Radiomic analysis of DCEMRI for prediction of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients［J］. Eur J Radiol, 2017, 94: 140-147.

［5］ THIBAULT G, TUDORICA A, AFZAL A, et al. DCE-MRI texture features for early prediction of breast cancer therapy response［J］. Tomography, 2017, 3(1): 23-32.

［6］ 羅 禹, 王培軍，周永明, 等. 磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)灌注成像參數(shù)圖在乳腺良惡性病變診斷中的價(jià)值［J］. 醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志, 2016, 26(4): 649-654.

［7］ FUJIMOTO K, UEDA Y, KUDOMI S, et al. Automatic ROI construction for analyzing time-signal intensity curve in dynamic contrast-enhanced MR imaging of the breast［J］.Radiol Phys Technol, 2016, 9(1): 30-36.

［8］ 王 瑞, 劉萬花, 李麗環(huán), 等. 動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI定量參數(shù)與乳腺癌預(yù)后因子的相關(guān)性研究［J］. 中華放射學(xué)雜志,2016, 50(12): 950-953.

［9］ 丁 婕, 朱 蓉, 蓉黃寧, 等. 動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)不同時(shí)間分辨率下MRI線性參照模型和雙室Tofts模型鑒別乳腺良、惡性病變的價(jià)值［J］. 中華放射學(xué)雜志, 2015, 49(11): 828-832.

［10］ 李瑞敏, 顧雅佳, 彭衛(wèi)軍, 等. 定量動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效的應(yīng)用研究［J］.中國癌癥雜志, 2016,26(7): 623-628.

［11］ CHO N, IM S A, PARK I A, et al. Breast cancer: early prediction of response to neoadjuvant chemotherapy using parametric response maps for MR imaging［J］. Radiolog, 2014, 272(2):385-396.

［12］ NEWBOLD K, CASTELLANO I, CHARLES-EDWARDS E,et al. An exploratory study into the role of dynamic contrastenhanced magnetic resonance imaging or perfusion computed tomography for detection of intratumoral hypoxia in head-andneck cancer［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2009, 74(1):29-37.

［13］ BISDAS S, SEITZ O, MIDDENDORP M, et al. An exploratory pilot study into the association between microcirculatory parameters derived by MRI-based pharmacokinetic analysis and glucose utilization estimated by PET-CT imaging in head and neck cancer［J］. Eur Radiol, 2010, 20(10): 2358-2366.

［14］ HAYES C, PADHANI A R, LEACH M O. Assessing changes in tumour vascular function using dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging［J］. NMR Biomed, 2002, 15(2):154-163.

［15］ PICKLES M D, LOWRY M, MANTON D J, et al. Role of dynamic contrast enhanced MRI in monitoring early response of locally advanced breast cancer to neoadjuvant chemotherapy［J］. Breast Cancer Res Treat, 2005, 91(1): 1-10.

［16］ CRACIUNESCU O I, YOO D S, CLELAND E, et al. Dynamic contrast-enhanced MRI in head-and-neck cancer: the impact of region of interest selection on the intra- and interpatient variability of pharmacokinetic parameters［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012, 82(3): e345-350.