胡坤+馬婷婷+陳建紅+于博+劉金芳+楊平

【摘要】 目的：研究丁苯酞序貫治療方法對急性腦梗死合并有認(rèn)知功能障礙患者的臨床療效及其安全性評價(jià)。方法：前瞻性連續(xù)入選2016年1月-2017年1月寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及全科醫(yī)學(xué)科60例急性腦梗死合并認(rèn)知功能障礙患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對照組，每組30例。對照組采用常規(guī)治療，試驗(yàn)組在觀察組基礎(chǔ)上加用丁苯酞氯化鈉注射液和丁苯酞軟膠囊。在治療前和治療后14 d、3個月觀察兩組神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS評分）、簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評分，并觀察兩組治療后藥物不良反應(yīng)。結(jié)果：（1）治療前兩組NIHSS評分無明顯差異（P>0.05）。治療后14 d兩組NIHSS評分均較治療前下降（P<0.05）；試驗(yàn)組NIHSS評分下降明顯（P<0.05）。治療后3個月兩組NIHSS評分均較治療后14 d下降（P<0.05），試驗(yàn)組下降明顯（P<0.05）。（2）治療前兩組MMSE評分無明顯差異（P>0.05）。治療后14 d兩組MMSE評分均較治療增高，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后3個月兩組MMSE評分均較治療前增高（P<0.05）；試驗(yàn)組增高明顯（P<0.05）。（3）兩組均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。結(jié)論：丁苯酞序貫治療可能改善急性腦梗死患者早期神經(jīng)功能缺損癥狀及認(rèn)知功能障礙，安全性相對較好。

【關(guān)鍵詞】 急性腦梗死； 丁苯酞； NIHSS評分； MMSE評分

【Abstract】 Objective：To explore the clinical efficacy and safety of sequential Dl-3-butylphthalide in the treatment of acute cerebral infarction patients complicated with cognitive impairment.Method：A total of 60 cases of acute cerebral infarction with cognitive impairment from January 2016 to January 2017 were randomly divided into the experimental group and the control group according to random number table method，30 cases in each group.The control group was treated with routine treatment，the experimental group was treated with Butylphthalide and Sodium Chloride Injection and Butylphthalide Soft Capsules on the basis of conventional treatment.Neurological deficit score（NIHSS score） and Mini Mental State Scale（MMSE） score of two groups were observed before，fourteenth day and 3 months after treatment，and related adverse events of two groups were observed.Result：（1）There were no statistical significance in NIHSS score of two groups before treatment（P>0.05）.NIHSS score of two groups after 14 days treatment were decreased than before treatment，the differences were statistically significant（P<0.05）.NIHSS score of the experimental group decreased more significantly，the difference was statistically significant（P<0.05）.NIHSS score of two groups after 3 months were decreased than 14 days after treatment（P<0.05）.NIHSS score of the experimental group were decreased more significantly（P<0.05）.（2）There were no statistical significance in MMSE score of two groups before treatment（P>0.05）.MMSE score of two groups increased in 14 days after treatment，but the differences were no statistically significant（P>0.05）.MMSE score of two groups after 3 months were higher than before treatment（P<0.05），MMSE score of the experimental group increased more significantly（P<0.05）.（3）The adverse events were not found in the two groups.Conclusion：The sequential treatment of Butyphthalide could significantly improve the early defect of neurological symptoms and cognitive dysfunction in patients with acute cerebral infarction，its security is relatively good.endprint

【Key words】 Acute cerebral infarction； Butylphthalide； NIHSS score； MMSE score

First-authors address：The General Hospital of Ningxia Medical University，Yinchuan 750004，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.23.034

我國缺血性腦血管病占整個腦血管患者比例較高[1]。缺血性腦卒中患者合并認(rèn)知功能障礙者較常見，目前腦卒中合并認(rèn)知障礙的治療方法不多，2014年中國缺血性卒中新的指南發(fā)布，并將丁苯酞寫入指南[2]。近年來丁苯酞在對缺血性腦卒中治療中的作用已被廣泛應(yīng)用，但對認(rèn)知障礙的治療文獻(xiàn)報(bào)道少見。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性登記2016年1月-2017年1月在寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及全科醫(yī)學(xué)科住院的急性腦梗死患者60例，男41例，女19例，年齡41～80歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）缺血性卒中標(biāo)準(zhǔn)：所有診斷均符合2014年《中國急性缺血性腦卒中診治指南》所確定的缺血性卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，且發(fā)病時間≤14 d（在急性期內(nèi)），神經(jīng)功能缺損評分NIHSS為2～20分，并且合并有認(rèn)知功能障礙。（2）根據(jù)認(rèn)知功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)確定認(rèn)知功能障礙患者[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）顱內(nèi)出血相關(guān)性疾??；（2）重度的意識障礙；（3）短暫性腦缺血發(fā)作；（4）心肝腎功能障礙或其他嚴(yán)重的全身性疾病者；（5）合并惡性腫瘤；（6）妊娠，哺乳或有妊娠可能或者準(zhǔn)備妊娠的患者；（7）既往有精神疾患及認(rèn)知功能障礙患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為試驗(yàn)組和對照組，每組30例，對照組男22例，女8例，平均年齡（61.9±14.7）歲，試驗(yàn)組男19例，女11例，平均年齡（59.2±13.3）歲。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法 對照組予以阿司匹林腸溶片、阿托伐他汀鈣片、血栓通粉針劑、馬來酸桂哌齊特注射液常規(guī)治療，并對糖尿病、冠心病、高血壓患者予以對癥治療。試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上加用丁苯酞氯化鈉注射液100 mL，2次/d，靜脈滴注（丁苯酞注射液，石藥集團(tuán)，療程14 d）及2周后繼續(xù)口服丁苯酞軟膠囊0.2 g，3次/d治療（石藥集團(tuán)，療程為3個月）。

1.3 觀察指標(biāo) （1）記錄治療前及治療后第14天、3個月NIHSS量表評分及MMSE評分；（2）觀察藥物不良事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組NIHSS評分比較 治療前兩組NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后14 d兩組NIHSS評分均較治療前下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；試驗(yàn)組NIHSS評分下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后3個月兩組NIHSS評分均較治療后14 d下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），試驗(yàn)組下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組MMSE評分比較 治療前兩組MMSE評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后14 d兩組MMSE評分均較治療前增高，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后3個月兩組MMSE評分均較治療前及治療后14 d增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），試驗(yàn)組增高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 安全性評價(jià) 試驗(yàn)組有2例患者用藥后出現(xiàn)惡心、頭痛癥狀，對照組有1例出現(xiàn)惡心，停藥后好轉(zhuǎn)。對照組有1例出現(xiàn)肝功能損害，考慮與他汀類藥物治療副作用有關(guān)，試驗(yàn)組無明顯肝腎功能損害等藥物副作用。

3 討論

急性腦梗死病灶中心由中心壞死區(qū)及周圍的缺血半暗帶組成。缺血半暗帶仍有側(cè)支循環(huán)，可獲得部分血液供應(yīng)，尚有大量可存活的神經(jīng)元，如果血流迅速恢復(fù)使腦代謝改善，損傷仍然可逆，神經(jīng)細(xì)胞仍可存活并恢復(fù)功能。因此，保護(hù)這些可逆性損傷的神經(jīng)元是急性腦梗塞治療的關(guān)鍵[4]。因此，早期更好的保護(hù)缺血半暗帶不僅可以改善NIHSS評分[5]，也可能減少卒中后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。血管性認(rèn)知功能障礙最先出現(xiàn)的認(rèn)知功能缺陷為記憶力下降。國外大多數(shù)研究表明卒中6個月后44%～74%的患者存在認(rèn)知功能損害[6-7]。Leys等[8]研究說明卒中后認(rèn)知功能的減退可能是卒中復(fù)發(fā)后常見的臨床表現(xiàn)，且嚴(yán)重影響著急性腦梗死患者的預(yù)后。許多研究表明，丁苯酞可能抑制缺血性腦損傷多個病理生化環(huán)節(jié)，調(diào)節(jié)腦缺血缺氧狀態(tài)下腦組織的能量代謝，減少腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡，有利于促進(jìn)腦缺血后認(rèn)知功能神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)等作用[9-12]。

丁苯酞的抗癡呆治療在動物實(shí)驗(yàn)顯示出積極的臨床療效：研究發(fā)現(xiàn)NBP能降低慢性腦缺血所致的海馬損傷，提高大鼠的記憶能力[13]。有研究發(fā)現(xiàn)在CCAO大鼠中，NBP通過保護(hù)缺血腦組織，降低卒中后癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[14]。對于VD大鼠，予以丁苯酞注射液治療后可能促進(jìn)神經(jīng)元的修復(fù)及再生，改善認(rèn)知功能障礙[15]。丁苯酞也可能改善癲癇模型大鼠學(xué)習(xí)和空間記憶能力，并進(jìn)一步緩解癲癇大鼠認(rèn)知功能障礙[16]。

臨床研究提示丁苯酞可能改善VD患者的認(rèn)知功能，并能減少卒中后癡呆的發(fā)生[17]。而研究表明丁苯酞軟膠囊能明顯提高血管性癡呆患者血清SOD活性，改善血管性癡呆患者的認(rèn)知功能[18]。丁苯酞軟膠囊可改善腦小血管病患者的認(rèn)知功能，尤其是記憶力、視空間執(zhí)行能力和計(jì)算力，并能提高局部腦灌注量，其作用至少不弱于尼莫地平片，且安全性高[19]。文獻(xiàn)[20]報(bào)道丁苯酞軟膠囊可有效提高血管性輕度認(rèn)知功能障礙患者M(jìn)MSE評分并降低S100和MBP濃度，具有神經(jīng)保護(hù)作用。最近研究也表明丁苯酞序貫治療可以使急性腦梗死合并認(rèn)知功能障礙患者恢復(fù)快、預(yù)后好，可以減少炎癥因子[21]。丁苯酞也可能明顯改善腦梗死后患者的認(rèn)知功能障礙，使得MOCA量表評分上升，改善預(yù)后[22]。endprint

本文研究表明丁苯酞序貫治療不僅能改善早期患者神經(jīng)功能缺損癥狀，也可以改善認(rèn)知功能障礙，在2周治療時間內(nèi)兩組MMSE評分均較治療增高，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后3個月兩組MMSE評分均較治療前及治療后14 d增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），試驗(yàn)組增高明顯（P<0.05）。進(jìn)一步提示早期2周的丁苯酞氯化鈉注射液治療并不能明顯改善認(rèn)知功能障礙，后期口服丁苯酞軟膠囊可能進(jìn)一步改善認(rèn)知功能障礙。恢復(fù)期繼續(xù)使用丁苯酞膠囊，也能夠進(jìn)一步促進(jìn)腦缺血的神經(jīng)功能恢復(fù)和提高受試者全面的工作和生活能力（mRS評分）[23]。且在本試驗(yàn)中并未出現(xiàn)明顯嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。因此丁苯酞序貫治療對治療急性腦梗死合并認(rèn)知功能障礙患者療效顯著，安全性相對較好。

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（收稿日期：2017-06-07） （本文編輯：鄧朝陽）endprint