王江山

有人日出而作，日落而息;有人習慣白天睡覺，晚上精神抖擻，這種規(guī)律是怎么形成的？生物鐘到底存不存在，又是什么原理？2017年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎為我們揭曉了答案—三位美國科學家杰弗里·霍爾、邁克爾·羅斯巴什、邁克爾·揚因發(fā)現了控制晝夜節(jié)律的分子機制而獲得此獎。那他們是如何發(fā)現這種奇妙生物規(guī)律的呢？今天，筆者將為大家介紹其中的一位科學家—杰弗里·霍爾。

“愛”果蠅的少年

當杰弗里·霍爾接到通知他獲得諾貝爾獎的電話時，還以為遭遇了惡作劇，因為他在多年前就已經退休，早已遠離學術界，閑云野鶴很久了。這對任何人來說都是一個巨大的驚喜，而霍爾早年所“深愛”的果蠅，就是這一驚喜的起源。

霍爾出生于紐約布魯克林，在華盛頓郊區(qū)長大，他的父親約瑟夫·霍爾是一名曾在美聯(lián)社（Associated Press）工作的記者，負責報道一些高大上的政治新聞。父親很重視對霍爾的教育，總是鼓勵他關注日常生活、認真閱讀并對最近發(fā)生的事件發(fā)表見解。

霍爾被父親深深地影響了，但他卻不準備成為父親那樣的記者—早在他上高中時，就做出了清晰的人生規(guī)劃：從事醫(yī)學事業(yè)?；魻枌W習優(yōu)秀，1963年，他進入阿默斯特學院學習。本以為自己會如想象般成為一名醫(yī)學家，一次機緣巧合卻給霍爾打開了另一領域的大門。

想要獲得學位，就要有正式的研究經驗，霍爾兜兜轉轉，決定跟隨遺傳學家菲利普·艾夫斯做研究。剛到實驗室時，霍爾還有點不以為然，原來，艾夫斯研究的主要內容是果蠅—這是生物學家們最熟悉不過的研究材料了，沒什么新奇?？梢贿M實驗室，艾夫斯就如此教育霍爾：“你必須愛這些小生物。”

愛果蠅？剛開始，霍爾還有些摸不著頭腦，但在隨后的學習中，他便從中發(fā)現了樂趣。對果蠅了解得越深入，他就越喜愛這些小生物。霍爾花了一年時間分析果蠅基因重組的影響，同時還做了許多關于誘導染色體易位的化學誘變劑的實驗。他本想在生物領域混個經驗就走，沒想到從這些經歷中意識到，自己其實對基礎生物學更感興趣?；魻栕罱K得出了漂亮的實驗結果，被老師們集體推薦去華盛頓大學繼續(xù)進行果蠅遺傳學的研究。從此，霍爾就與果蠅結下了不解之緣。

霍爾曾經說，艾夫斯是自己成長過程中極具影響力的人物之一。一個好的老師會激發(fā)一個學生真正的興趣，并鼓勵他們在不同的領域產生作為?；魻栆步K于從那個盯著《每日郵報》研究新聞的少年，成長為一位“愛果蠅”的生物學家。

鮮有人走的路

1974年，霍爾加入布蘭迪斯大學，擔任生物學助理教授。在學生們看來，霍爾是個很有特點的人，甚至以其古怪的說教風格而聞名。

此時霍爾29歲，正處于人生的黃金時代，他朝氣蓬勃，開始向生物學進軍。但此時他卻選擇了一個有些冷門的領域—時間生物學。這門科學研究生物體內與時間有關的周期性現象，通俗地講，時間生物學可以看作是研究生物鐘的科學。但由于研究生物鐘需要耗費大量的時間和精力，還必須進行漫長的實驗，許多人望而卻步，但年輕的霍爾并不懼怕研究中的困難。

他面臨的難題來自其他地方：一方面，許多傳統(tǒng)保守的時間生物學家不接受他的研究方法;另一方面，他難以籌到足夠的研究經費。第二個方面非常致命，2003年，霍爾當選為美國國家科學院院士，幾乎走到了職業(yè)生涯的頂峰，即便如此，他的實驗室還是在幾年后因為經費短缺而關閉了?；魻枱o可奈何，在接受采訪時表示，生物學的等級和準入機制嚴重阻礙了研究人員追求真正的研究，資金不應該成為科學家的限制因素，不能讓官僚主義阻礙人們在這一領域取得新進展?；魻栠€犀利地吐槽，那些所謂的科學明星其實大都名不副實，他們只是表面風光，而很多真正的貢獻是那些背負巨大壓力卻仍進行研究的默默無聞的人創(chuàng)造的。

后來霍爾去緬因大學任教，住在一片荒野上，成了一個真正的隱士，可他并不在意。雖然那時已經60歲高齡，但他卻還是每天騎著哈雷摩托車去上班，老爺子是這樣說的：每當自己駕駛摩托風馳電掣時，都感覺那些實驗室的煩惱也隨之煙消云散了。

“捕捉”生物鐘基因

長期以來人們都有個疑問，如果一些生物表征是由基因決定的，那么生物的行為也會被基因所影響嗎？

在20世紀70年代末，通過與慕尼黑大學的弗洛里安·希爾歇合作，霍爾開始研究果蠅的求偶行為與基因的關系，經過復雜的試驗，終于成功地確定了果蠅的神經系統(tǒng)區(qū)域。他們發(fā)現，果蠅求偶的歌唱行為其實是一種可以量化的特征。在隨后的研究中，實驗室里的一位博士后研究員發(fā)現，這些求偶的歌曲有自己獨特的節(jié)奏，正常的時間是一分鐘。

其實早在60年代晚期，羅恩·科諾普卡就發(fā)現過類似的現象：果蠅異常的睡眠-覺醒周期會影響求偶歌的節(jié)奏。但這個發(fā)現被忽略了，直到霍爾的團隊開始進一步研究這個話題。如此看來，晝夜周期真的會影響生物行為。那這和生物鐘基因有什么關系？這個基因到底在哪里？

1997年，霍爾與蘇珊·里恩、杰?！づ量恕⑦~克爾·羅斯巴什以及保羅·塔吉特一起，發(fā)現了果蠅整個身體細胞中控制生物鐘的必要基因，但奇怪的是，它們在果蠅身體的各個部分都有不同的表達水平，我們甚至能在細胞層面上觀察到這種變化。這又是怎么回事？它們最終是如何同步起來的？

直到2003年，霍爾終于在果蠅腦部的小腹側神經元（sLNvs）中發(fā)現了使細胞同步的因素—色素分散因子蛋白（PDF），它有助于控制人體的晝夜節(jié)律，進而控制細胞內這些基因的運動。正是從這些數據中，霍爾得出結論，該基因所編碼的信使核糖核酸（mRNA）和蛋白質含量會隨著晝夜節(jié)律而變化，而PDF讓細胞之間實現了同步。簡單來說，他們分離出了一個控制生物正常晝夜節(jié)律的基因，發(fā)現了這種基因可以編碼一種蛋白質，這種蛋白質夜間會在細胞內聚集，白天降解。這樣就產生了生物體內的節(jié)律機制。不僅如此，他們還發(fā)現了這種機制的其他蛋白質組分，從而揭示了細胞內的生物鐘是怎樣持續(xù)工作的。

霍爾所進行的研究，時間跨度很大，實驗材料極多，且有無數前人的失敗擺在面前，因為誰也無法確定果蠅是否有所謂的“睡眠”，誰也無法確定分離出的基因一定有用。然而，再大的迷茫也不能阻擋他的腳步，真相最終得以顯現。這不是因為受到了幸運女神的眷顧，而在于這份堅持不懈的追求和勇氣。

隱形的生物鐘

我們現在認識到，這種細胞內機制同樣作用于其他多細胞生物，包括我們人類。去過國外的人都對倒時差有深刻印象，而在日常生活中，甚至最平常的“熬夜”也足以讓我們精神不振，也許我們普通人會把這些情況視作理所當然，而霍爾和他的研究團隊則深入研究了其中的奧秘。原來，小到昆蟲，大到我們人類，都保持著這種生物節(jié)律，并會受到晝夜周期的影響。我們體內真的有一座“生物鐘”調節(jié)身體狀況，因此當我們內部的生物鐘與外界有“時差”時，身體就會出現種種信號抗議，甚至誘發(fā)疾病?？茖W家們孜孜以求，終于證實：原來人類的行為也會被基因所控制。難怪有人如此評價2017年的諾貝爾獎：科學家們熬夜證明了，熬夜真的對身體有影響。

“怕什么真理無窮，進一寸有一寸的歡喜?！比祟悓τ谏镧姷睦斫怆m還不太深刻，但已經揭開了神秘一角。未來，還有更多問題等待我們去破解。

（責任編輯/朱文超）endprint