張嵐， 鄭妍， 邢威， 張剛， 程敬亮

肝硬化起病隱匿，病程進展緩慢，晚期常伴有多種并發(fā)癥，預(yù)后差且死亡率高。目前，對肝硬化的診斷及其分級主要依據(jù)實驗室、影像學(xué)檢查綜合評判，故采用精準(zhǔn)、無創(chuàng)性的檢查方法對肝硬化進行評價具有重要的臨床意義。動態(tài)對比增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)通過血流動力學(xué)模型模擬血管內(nèi)外對比劑分布的情況并獲得定量參數(shù)[1]。Extended Tofts模型的DCE-MRI定量研究能夠客觀地反映肝臟的血流灌注特點及微血管環(huán)境變化，較好地應(yīng)用于肝臟疾病的評價[2]。然而，在實際應(yīng)用中，結(jié)果的穩(wěn)定性非常重要。本研究擬探討DCE-MRI定量評估肝硬化的可行性，并通過重復(fù)測量參數(shù)評價Extended Tofts模型的復(fù)測性，為模型的選擇提供較準(zhǔn)確的參考依據(jù)。

材料與方法

1.一般資料

收集2015年8月-2016年12月河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科收治的肝硬化住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床、生化、影像學(xué)檢查及肝臟穿刺活檢病理診斷為肝硬化；②門靜脈及腹主動脈無血栓、斑塊形成等；③無酒精、精神類藥物成癮史。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝、脾內(nèi)占位，腎功能不全，患嚴(yán)重心、腦、肺、血液系統(tǒng)疾病。經(jīng)篩選，共35例肝硬化患者納入研究組，采用Child-Pugh評分標(biāo)準(zhǔn)[3]對患者進行分級(表1)。Child A為代償期肝硬化組，Child B和C為失代償期肝硬化組。代償期肝硬化組：共20例，男12例，女8例；年齡35～73歲，平均(48.9±13.7)歲；Child-Pugh評分4分8例，5分7例，6分5例。失代償期肝硬化組：共15例，男10例，女5例；年齡45～69歲，平均(55.7±8.6)歲；Child-Pugh評分8分3例，9分3例，10分3例，11分4例，12分2例。選取15名健康志愿者為對照組，男10例，女5例，年齡36～60歲，平均(47.4±8.8)歲。本研究獲得河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入組者均簽署知情同意書。

表1 Child-Pugh評分系統(tǒng)

注：Child A≤6分，Child B 7～9分，；Child C≥10分。

2.檢查方法

采用荷蘭Philip Ingenia 3.0T超導(dǎo)型MR掃描儀，腹部8通道線圈。掃描序列包括： ①正反相位T1WI：正相位TR 10 ms，TE 2.3 ms，反相位TR 10 ms，TE 4.6 ms，層厚5 mm，層間距0.5 mm，視野400 mm×352 mm，矩陣160×160，激勵次數(shù)1次，翻轉(zhuǎn)角10°；②軸位T2WI：TR 887 ms，TE 80 ms，層厚5 mm，層間距0.5 mm，視野400 mm×352 mm，矩陣160×160，激勵次數(shù)1次，翻轉(zhuǎn)角10°；③T1高分辨各向同性容積激發(fā)序列(T1high resolution isotropic volume excitation，THRIVE)：TR 3.8 ms，TE 1.8 ms，層厚4 mm，層間距0.4 mm，視野400 mm×400 mm，矩陣160×160，翻轉(zhuǎn)角10°。前兩期動態(tài)掃描后，利用高壓注射器經(jīng)肘正中靜脈以4 mL/s的流速團注對比劑釓雙胺(歐乃影)，劑量0.2 mL/kg，注射對比劑后用20 mL生理鹽水以相同流率沖洗，連續(xù)掃描50期，每個動態(tài)采集時間6 s，每期采集30層，總時長5 min。

3.數(shù)據(jù)分析和處理

將原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入Omni Kinetics軟件(GE Healthcare)。首先對原始圖像進行三維非剛性運動校正，完成圖像校正后，擬合腹主動脈和門靜脈內(nèi)的對比劑時間-濃度曲線作為肝臟的雙血供血管輸入函數(shù)(vascular input function，VIF)，然后選擇Extended Tofts模型，獲取各定量參數(shù)的功能性彩圖(圖1～6)。由2名高年資MRI診斷醫(yī)師分別手動勾畫感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，每個肝臟選取6個ROI，ROI距肝臟邊緣約1 cm，避開囊腫和血管區(qū)，面積約30 mm2。記錄各個ROI測量的數(shù)值，每組重復(fù)測量3次取平均值，計算得出各組定量參數(shù)。2名醫(yī)師的測量結(jié)果分別記錄為測量1和測量2。定量參數(shù)包括：對比劑容積轉(zhuǎn)運常數(shù)(Ktrans)、速率常數(shù)(Kep)、血管外細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)(Ve)、血管(血漿)間隙容積分?jǐn)?shù)(Vp)、肝動脈灌注指數(shù)(hepatic arterial perfusion index，HPI)、血容量(blood volume，BV)、血流量(blood flow，BF)、對比劑平均通過時間(mean transit time，MTT)。

圖1 肝臟DCE-MRI功能性定量參數(shù)Ktrans偽彩圖。 圖2 肝臟DCE-MRI功能性定量參數(shù)Ve偽彩圖。 圖3 肝臟DCE-MRI功能性定量參數(shù)Vp偽彩圖。 圖4 肝臟DCE-MRI功能性定量參數(shù)HPI偽彩圖。 圖5 肝臟DCE-MRI功能性定量參數(shù)MTT偽彩圖。 圖6 肝臟DCE-MRI功能性定量參數(shù)BF偽彩圖。

指標(biāo)正常組代償期肝硬化組失代償期肝硬化組F值P值Ktrans(/min)0.85±0.240.69±0.260.40±0.18*#14.0920.0000Kep(/min)5.57±2.744.15±2.643.50±1.712.8620.0671Ve0.47±0.260.35±0.120.16±0.05*26.4960.0000Vp0.27±0.060.26±0.050.23±0.081.2400.2990HPI0.35±0.090.57±0.17*0.76±0.16*#27.7250.0000MTT(s)17.38±12.8334.26±11.37*57.33±16.73*#32.7210.0000BF(mL/min/100g)97.22±36.2969.30±34.2224.64±20.24*#20.4260.0000BV(mL/100g)15.66±3.2014.27±2.8312.68±3.813.1440.0523

注：*與正常組比較，P<0.05；#與代償期肝硬化組比較，P<0.05。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

測量1和測量2兩組結(jié)果均顯示：肝硬化組Ktrans、Ve均較正常組低，且失代償期肝硬化組Ktrans較代償期肝硬化組和正常組均具有統(tǒng)計學(xué)差異(P均<0.05)，失代償期肝硬化組Ve較正常組具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)；肝硬化組HPI和MTT均較正常組高，且三組間兩兩比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)；肝硬化組BF較正常組低，且失代償期肝硬化組BF較代償期肝硬化組和正常組均具有統(tǒng)計學(xué)差異(P均<0.05)； 三組之間的Kep、Vp、BV均無統(tǒng)計學(xué)差異(P均>0.05，表2、3)。測量1和測量2的Ktrans、Ve、HPI、MTT的ICC值分別為0.707、0.673、0.869，0.838。Ktrans、Ve、HPI、MTT診斷失代償期肝硬化的ROC曲線見圖7、8。Ktrans、Ve、HPI、MTT對代償期和失代償期肝硬化的診斷效能見表4。

表3 測量2的正常組、代償期和失代償期肝硬化組定量參數(shù)的比較

注：*與正常組比較，P<0.05；#與代償期肝硬化組比較，P<0.05。

圖7 Ktrans和Ve診斷失代償期肝硬化的ROC曲線。圖8 HPI和MTT診斷失代償期肝硬化的ROC曲線。

參數(shù)代償期肝硬化AUC臨界值敏感度(%)特異度(%)失代償期肝硬化AUC臨界值敏感度(%)特異度(%)Ktrans(/min)0.660.5560600.860.4159080Ve0.610.1260600.9250.2839080HPI0.790.5485750.9150.6959580MTT(s)0.762985750.8852.89080

討 論

DCE-MRI定量技術(shù)是基于順磁性對比劑進入血管引起組織T1弛豫時間縮短的原理，記錄組織信號強度的變化，跟蹤對比劑隨時間擴散到周圍組織的情況，并通過血流動力學(xué)模型的處理得到定量參數(shù)[4]。不同的血流動力學(xué)模型能夠計算出不同的功能性參數(shù)，應(yīng)針對組織血供特征選擇最適宜的模型。由于肝臟為肝動脈和門靜脈雙重供血，所以作為一個雙血供器官必須采用雙血供VIF才能客觀地反映肝臟病理生理狀態(tài)。傳統(tǒng)的單室模型Tofts或Patlak等計算出的參數(shù)值不能反映肝臟的真實生理功能[5]，而Extended Tofts為雙室雙血流模型，擬合肝臟雙血供VIF，能客觀的反映肝臟的病理生理改變，從而更適用于肝臟疾病的評估[6]。本研究3.0T DCE-MRI的圖像信噪比和時間分辨率能更好地滿足Extended Tofts模型的算法，獲取肝臟血流動力學(xué)變化的信息，對肝硬化的嚴(yán)重程度進行量化和精確化，呈現(xiàn)出良好的臨床應(yīng)用潛力。

本研究結(jié)果顯示，肝硬化組的Ktrans和Ve值較正常組低，且失代償期肝硬化組Ktrans較代償期肝硬化組和正常組均具有統(tǒng)計學(xué)差異。Ktrans指對比劑從血管內(nèi)擴散到血管周圍間隙的速度常數(shù)，反映組織內(nèi)微血管的通透性[7]。隨著肝硬化的進展，肝竇毛細(xì)血管化加重，細(xì)胞外間隙變小，釓對比劑從肝血竇自由交換至血管周圍間隙的速率下降。本研究結(jié)果亦顯示，Ve值僅在失代償期肝硬化組與正常組間具有統(tǒng)計學(xué)差異，可能是因為失代償期大量的肝硬化再生結(jié)節(jié)形成及肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致肝臟正常結(jié)構(gòu)改變，從而使血管外細(xì)胞外間隙減小。因此，與Ve相比，Ktrans能更早、更敏感地檢測到肝硬化。本研究中，Ktrans和Ve對失代償期肝硬化的診斷效能均較高(敏感度均為90%，特異度均為80%)，提示可利用Ktrans和Ve這兩個參數(shù)監(jiān)測肝硬化的進展程度。

本研究中，隨著肝硬化的進展，HPI增加且代償期和失代償期肝硬化組均較正常組有統(tǒng)計學(xué)差異，這與以往CT灌注研究結(jié)果相一致[8]。肝硬化組織學(xué)上表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死、肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂、纖維組織和再生結(jié)節(jié)增生，從而導(dǎo)致一系列改變：肝內(nèi)微循環(huán)結(jié)構(gòu)劇烈變化、血液循環(huán)途徑被改建、動靜脈間形成廣泛的交通支、門靜脈回流受阻、肝動脈血流量在肝臟總循環(huán)的比重逐漸增大(HPI升高)。龍莉玲等[9]的CT灌注成像研究顯示肝硬化組的HPI值達(dá)到(42.6±11.1)%。許尚文等[10]通過DCE-MRI定量分析認(rèn)為HPI適用于慢性肝病患者的臨床隨訪。本研究中，HPI診斷肝硬化代償期和失代償期的敏感度分別為85%和95%，失代償期的AUC為0.915，診斷效能較高。因此，盡管HPI是一個相對值，但對于肝硬化分期診斷具有較大價值。由于纖維索條和再生結(jié)節(jié)的雙重作用，肝內(nèi)門靜脈和肝靜脈分支狹窄、閉塞，開放直接通路引起肝內(nèi)、外分流，導(dǎo)致對比劑通過肝臟所需時間延長(即MTT延長)，本文結(jié)果與Chen等[11]的研究結(jié)果一致。本研究中肝硬化代償期BF降低不明顯，但至失代償期降低顯著，說明肝硬化代償期門脈灌注量雖然降低，但全肝循環(huán)血流量還能維持正常的生理機能，這可能與肝臟血管獨特的代償機制及肝臟“自身調(diào)節(jié)”機制有關(guān)[12]。然而，隨著肝內(nèi)血管阻力逐步升高，肝臟逐步轉(zhuǎn)變?yōu)楦蝿用}供血為主，肝動脈的代償性增加并不能完全彌補門脈血流量的持續(xù)下降，最終結(jié)果是肝臟總灌注指標(biāo)BF降低。

Extended Tofts模型擬合計算的過程受T1mapping、AIF位置的選擇等因素的影響，且不同測量者之間可能產(chǎn)生偏差。測量的可重復(fù)性是定量分析的基礎(chǔ)，是衡量一個血流動力學(xué)模型是否可以重復(fù)使用的重要標(biāo)準(zhǔn)，且模型的復(fù)測性良好與否對研究結(jié)果至關(guān)重要。本研究中，兩個測量者的測量參數(shù)Ktrans、Ve、HPI和MTT的ICC值均大于0.60，且HPI和MTT的ICC值大于0.75，提示Ktrans、Ve、HPI和MTT的可重復(fù)性良好，同時表明Extended Tofts模型的復(fù)測性較好，可應(yīng)用于肝臟的DCE-MRI研究。本研究亦存在不足之處，如樣本量偏小，今后需擴大樣本量進行深入研究；測量者較少可能導(dǎo)致ICC值偏高；對原始圖像的三維非剛性運動校正尚無明確統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[13]等。

綜上所述，Extended Tofts雙室模型在肝硬化的DCE-MRI定量分析中具有良好的復(fù)測性，能夠在一定程度上反映肝硬化的血流動力學(xué)改變及血管微環(huán)境變化，進而評價肝硬化的嚴(yán)重程度并對其進行分級。

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