， ，，，，

急性冠脈綜合征(ACS)是指冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或脫落、繼發(fā)血栓形成并導致冠脈完全或不完全性堵塞的心內科危重疾病，包括不穩(wěn)定型心絞痛(UA)、急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和心臟性猝死[1-2]。目前我國ACS發(fā)病率約為每年243/10萬，其中年齡、肥胖、高血壓、糖尿病、高尿酸等是ACS發(fā)生的危險因素，ACS病人1年內的病死率約為15%，3年內病死率約為25%，4年內病死率高達39%[3-4]。

抗血小板是ACS治療的中心環(huán)節(jié)，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林是傳統(tǒng)的抗血小板治療方案，目前較多研究發(fā)現新型非噻吩吡啶類抗血小板藥物替格瑞洛的臨床效應明顯優(yōu)于氯吡格雷[5-6]。ACS的病情進展多伴有心室重塑、心功能惡化等過程，重組人腦利鈉肽(rhBNP)是通過重組DNA技術合成且與內源性腦利鈉肽(BNP)作用機制類似的生物制劑，具有降低心臟負荷、調節(jié)水電解質平衡、延緩心肌重塑等效應，其在心功能不全治療中的有效性和安全性已有較多研究證實[7]。本研究回顧性分析rhBNP聯(lián)合替格瑞洛治療ACS的臨床效果，旨在為ACS的臨床治療提供指導。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究回顧性分析2013年10月—2015年5月在我院心內科治療的210例ACS病人臨床資料。納入標準：依據2000年美國心臟協(xié)會、美國心臟病協(xié)會制定的《不穩(wěn)定型心絞痛及非ST段抬高型心肌梗死》確診為ACS；冠脈造影顯示至少1處血管狹窄>50%；年齡>18歲；治療方式包括經皮冠狀動脈介入治療(PCI)、擇期冠狀動脈搭橋手術(CABG)或未行血運重建；醫(yī)學倫理委員會批準且病人及其家屬知情同意。排除標準：存在抗凝治療的禁忌證如顱內出血史、近期消化道出血史等；嚴重肝腎功能不全；口服rhBNP、氯吡格雷、替格瑞洛等藥物不良反應嚴重、不能耐受；心源性休克、嚴重血容量不足或其他任何情況不能給予血管擴張劑者；嚴重心臟瓣膜病、心肌病、心肌炎或心肌梗死后機械并發(fā)癥。最終納入符合標準的177例病人，依據采用治療方式的不同分為對照組、替格瑞洛組和聯(lián)合組，3組病人性別、年齡、類型、治療方式、合并癥等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 3組病人一般資料比較

1.2 治療方法 3組病人入院后均給予吸氧、鎮(zhèn)靜等常規(guī)治療方案，同時應用阿司匹林、他汀類、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、β受體阻斷劑、硝酸酯類藥物等，對照組給予300 mg負荷劑量氯吡格雷(杭州賽諾菲制藥有限公司，國藥準字H20056410)，維持劑量為每次75 mg，每日1次；替格瑞洛組給予180 mg負荷劑量替格瑞洛(瑞典AstraZeneca AB公司，注冊證號H20120486)，維持劑量為每次90 mg，每日2次；聯(lián)合組在替格瑞洛組基礎上靜脈推注1.5 μg/kg負荷劑量rhBNP(成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準字S20050033)治療，之后以維持劑量0.007 5 μg/(kg·min)，連續(xù)治療1周。

1.3 觀察指標 3組病人均于治療前及治療1個月后觀察以下指標，左室射血分數(LVEF)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室收縮末期內徑(LVESD)及室間隔厚度(IVSD)，檢測儀器為飛利浦IE33超聲心動圖。測定治療前后血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)水平，血清IL-6、TNF-α水平采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定，試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司提供；血清hs-CRP水平采用免疫比濁法測定，試劑盒由南京森貝伽生物科技有限公司提供。治療前后血小板集聚率。治療過程中主要心血管事件(MACE)和出血事件，MACE包括再發(fā)心肌梗死、梗死后心絞痛、心源性休克、心力衰竭、死亡等；出血事件按照全球梗死相關動脈開通策略(GUSTO)出血分級標準分為輕微出血、中度出血和重度出血。

以P<0.05為差異有統(tǒng)計意義。

2 結 果

2.1 3組病人治療前后心功能比較 3組病人治療前LVEF、LVEDD、LVESD、IVSD比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對照組和替格瑞洛組病人治療后LVEF、LVEDD、LVESD、IVSD與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，聯(lián)合組病人治療后LVEF明顯高于治療前和其余兩組(P<0.05)，同時LVEDD、LVESD、IVSD明顯低于治療前和其余兩組(P<0.05)。詳見表2。

組別n LVEF(%) 治療前治療后 LVEDD(mm) 治療前治療后 LVESD(mm) 治療前治療后 IVSD(mm) 治療前治療后對照組 5243.8±5.545.2±5.360.0±6.558.8±7.243.0±5.541.8±4.710.2±1.19.9±1.1替格瑞洛組5544.7±5.246.0±5.759.1±6.857.7±6.542.5±5.041.3±5.210.3±1.010.0±1.1聯(lián)合組 7043.5±5.8 52.8±5.11)2)3)60.5±6.7 51.5±6.01)2)3)42.8±5.1 37.4±4.61)2)3)10.5±1.2 9.2±1.01)2)3)F值0.7638.490.6822.920.1315.761.1710.72P0.470.000.510.000.880.000.310.00 與同組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.05；與替格瑞洛組治療后比較，3)P<0.05。

2.2 3組病人炎癥因子水平和血小板集聚率比較 3組病人治療前IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后3組病人IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，其中聯(lián)合組炎癥因子水平最低，替格瑞洛組次之，對照組最高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。3組病人治療前血小板集聚率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后均較治療前顯著降低(P<0.05)，其中聯(lián)合組和替格瑞洛組明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

組別n IL6(ng/L) 治療前治療后 TNFα(ng/L) 治療前治療后 hsCRP(mg/L) 治療前治療后 血小板集聚率(%) 治療前治療后對照組 52198.3±27.696.3±22.81)181.2±26.395.7±20.51)4.5±1.43.6±1.11)60.8±7.454.5±8.31) 替格瑞洛組55200.5±23.768.5±20.31)2)180.3±27.255.6±19.51)2)4.2±1.52.8±1.21)2)61.3±7.745.8±8.41)2)聯(lián)合組 70201.7±31.238.2±23.61)2)3)178.5±26.527.2±15.61)2)3)4.4±1.32.2±1.31)2)3)62.1±6.844.5±6.91)2)F值0.2298.620.16206.630.6520.730.5027.20P0.800.000.850.000.520.000.610.00 與同組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.05；與替格瑞洛組治療后比較，3)P<0.05。

2.3 3組病人安全性評估 對照組、替格瑞洛組、聯(lián)合組病人MACE事件發(fā)生率分別為26.9%、10.9%和10.0%，聯(lián)合組和替格瑞洛組病人MACE事件發(fā)生率明顯低于對照組病人(P<0.05)；對照組、替格瑞洛組、聯(lián)合組出血事件發(fā)生率分別為7.7%、10.9%和7.1%，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 3組病人安全性評估 例

3 討 論

隨著人口老齡化加劇，心血管疾病發(fā)生率逐年上升，ACS作為心血管疾病常見的一種，具有高發(fā)病率、高致死率特點，其病理生理特征為粥樣硬化斑塊破裂，大量血小板聚集黏附于破損斑塊表面，同時大量纖維蛋白產生，激活病人體內凝血系統(tǒng)，誘發(fā)血栓形成，最終導致冠狀動脈完全性或不完全性堵塞、心肌缺血性損傷，因此及時、有效、安全地血小板治療是控制ACS病情進展、減輕心肌缺血性損傷的關鍵[8]。心肌缺血損傷可誘發(fā)心肌舒縮功能障礙，故ACS病人多伴有心功能不全，有研究顯示，ACS病人交感神經系統(tǒng)及腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的早期激活與心肌重塑、心功能惡化密切相關[9]。有研究顯示，ACS的病情進展及預后與病人體內炎癥水平密切相關，冠脈粥樣斑塊破裂可伴有血清hs-CRP、IL-6、TNF-α等炎性因子水平明顯上升，hs-CRP通過經典途徑激活補體系統(tǒng)誘導組織因子表達，激活外源性凝血系統(tǒng)，促進血栓形成[10]。IL-6和TNF-α可加速炎性細胞與心肌細胞和內皮細胞的黏附，誘導大量氧自由基釋放，進而導致心肌和冠脈血管內皮細胞產生炎性損傷和氧化損傷[11]。

替格瑞洛作為一種新型抗血小板藥物，口服后無需經肝臟代謝直接起效，其可逆性與血小板P2Y12受體結合，抑制血小板聚集，此外替格瑞洛可抑制紅細胞腺苷轉運體(ENT-1)對腺苷的再攝取，提高血清腺苷水平，影響血小板的活化和聚集、舒張冠脈、保護心肌[12]。有研究證實口服替格瑞洛30 min后血小板抑制率為41%，2 h后血小板抑制率高達90%，而口服傳統(tǒng)抗血小板藥物氯吡格雷8 h血小板抑制率僅為60%[13]。替格瑞洛停藥后可迅速失去效應并恢復血小板功能，降低治療過程中的出血風險。闕斌等[14]發(fā)現替格瑞洛較氯吡格雷更快更有效抑制血小板聚集，可改善老年STEMI病人PCI術后血流及心肌灌注，且不增加主要出血及小出血的發(fā)生率，安全性高。本研究結果顯示替格瑞洛組病人血小板集聚率、MACE事件發(fā)生率明顯優(yōu)于對照組，進一步證明替格瑞洛的臨床效應。

rhBNP是美國食品藥品管理局(FDA)2001年批準用于治療急性左心衰竭的藥物，其可與血管平滑肌和內皮細胞表面鳥苷酸環(huán)化酶(cGMP)偶聯(lián)受體結合擴張小動脈和小靜脈，降低外周循環(huán)阻力，降低心臟前后負荷，同時rhBNP可拮抗ACS病人的交感神經系統(tǒng)和RAS系統(tǒng)，降低內皮素、腎素、醛固酮、去甲腎上腺素、抗利尿激素等水平，改善冠脈舒縮功能，抑制心室重構和心功能惡化[15-16]。本研究結果顯示聯(lián)合組病人治療后LVEF明顯高于其余兩組，治療后LVEDD、LVESD、IVSD明顯低于其余兩組，說明rhBNP可有效抑制ACS病人心肌重塑，提高病人心功能狀態(tài)。有研究顯示替格瑞洛可明顯抑制CD40L的表達，減少血小板釋放炎性介質，發(fā)揮較強的抗炎效應，rhBNP通過抑制轉化生長因子-β(TGF-β)表達抑制部分炎癥因子的基因表達，降低血清炎癥因子水平[17-18]。本研究結果顯示聯(lián)合組病人治療后血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平最低，替格瑞洛組次之，對照組最高，這可能由于替格瑞洛和rh-BNP分別通過不同的抗炎機制抑制ACS病人的炎癥反應，降低炎癥因子水平，兩藥存在協(xié)同作用。

綜上所述，rhBNP聯(lián)合替格瑞洛可有效提高ACS病人心功能，抑制心肌重塑，降低炎癥因子水平和血小板集聚率，改善預后，同時未增加出血風險，安全性較高。本研究為回顧性研究，納入樣本量較少，同時并未對所有病人進行長期跟蹤隨訪，故本研究結果仍需大樣本、高質量的前瞻性隨機對照研究加以證實。

[1] Januzzi JL，Sharma U，Zakroysky P，et al.Sensitive troponin assays in patients with suspected acute coronary syndrome：results from the multicenter rule out myocardial infarction using computer assisted tomography Ⅱ trial[J].Am Heart J，2015，169(4)：572-578.

[2] 徐楊，李虹偉.急性冠脈綜合征患者合并入院高血糖的研究進展[J].中華醫(yī)學雜志，2016，96(5)：394-397.

[3] Notara V，Panagiotakos DB，Papataxiarchis E，et al.Depression and marital status determine the 10-year (2004-2014) prognosis in patients with acute coronary syndrome：the GREECS study[J].Psychol Health，2015，30(9)：1116-1127.

[4] Ross R.Atherosclerosis-an inflammatory disease[J].N Engl J Med，1999，340(2)：115-126.

[5] 闕斌，聶紹平，王春梅，等.替格瑞洛在老年心肌梗死急診冠狀動脈介入治療中的作用研究[J].中華老年心腦血管病雜志，2015，17(10)：1013-1016.

[6] Dhillon S.Ticagrelor： a review of its use in adults with acute coronary syndromes[J].Am J Cardiovasc Drugs，2015，15(1)：51-68.

[7] 重組人腦利鈉肽臨床研究協(xié)作組.重組人腦利鈉肽和硝酸甘油治療急性失代償性心力衰竭療效和安全性的隨機、開放、平行對照的多中心臨床研究[J].中華心血管病雜志，2006，34(3)：222-226.

[8] Parodi G，Storey RF.Dyspnoea management in acute coronary syndrome patients treated with ticagrelor[J].Eur Heart J Acute Cardiovasc Care，2015，4(6)：555-560.

[9] Siva SC，Rajasekhar D，Vanajakshamma V，et al.Prognostic significance of NT-proBNP，3D LA volume and LV dyssynchrony in patients with acute STEMI undergoing primary percutaneous intervention[J].Indian Heart J，2015，67(4)：318-327.

[10] 戰(zhàn)萍萍，李玉杰，唐皓，等.急性冠脈綜合征患者高表達的CD40L和炎癥因子相關性[J].中華急診醫(yī)學雜志，2008，17(4)：394-398.

[11] 李建軍.他汀類藥物治療急性冠脈綜合征的抗炎機制[J].中華老年心腦血管病雜志，2005，7(5)：358-360.

[12] Janzon M，James S，Cannon CP，et al.Health economic analysis of ticagrelor in patients with acute coronary syndromes intended for non-invasive therapy[J].Heart，2015，101(2)：119-125.

[13] Paweska J，Macioch T，Perkowski P，et al.Direct healthcare costs and cost-effectiveness of acute coronary syndrome secondary prevention with ticagrelor compared to clopidogrel： economic evaluation from the public payer’s perspective in Poland based on the PLATO trial results[J].Kardiol Pol，2014，72(9)：823-830.

[14] 闕斌，聶紹平，王春梅，等.替格瑞洛在老年心肌梗死急診冠狀動脈介入治療中的作用研究[J].中華老年心腦血管病雜志，2015，17(10)：1013-1016.

[15] Xing K，Fu X，Wang Y，et al.Effect of rhBNP on renal function in STEMI-HF patients with mild renal insufficiency undergoing primary PCI[J].Heart Vessels，2016，31(4)：490-498.

[16] 葛廣豪，楊栓鎖，馬江偉，等.重組人腦利鈉肽對老年急性前壁ST段抬高心肌梗死患者急診介入術后心功能的影響[J].中華老年心腦血管病雜志，2014，16(12)：1296-1300.

[17] Kapoun A M，Liang F，O’Young G，et al.B-type natriuretic peptide exerts broad functional opposition to transforming growth factor-beta in primary human cardiac fibroblasts： fibrosis，myofibroblast conversion，proliferation，and inflammation[J].Circ Res，2004，94(4)：453-461.

[18] 楊威，王婷，路勤，等.替格瑞洛對不穩(wěn)定性心絞痛患者經皮冠狀動脈介入治療后炎癥因子的影響[J].中國循環(huán)雜志，2016，31(1)：40-44.