顧亞琴

摘 要：中草藥用于治療各種疾病，在我國(guó)已經(jīng)使用了數(shù)千年。雖然中醫(yī)中藥日益普及，但因?qū)Χ拘灾兴幉牡牧私庥邢?，在法醫(yī)尸檢中偶爾會(huì)發(fā)生誤用、過量、自殺或殺人等引起的中毒事件。為此，本文將概述我國(guó)幾種常見的毒性藥材，為臨床毒物診治及法醫(yī)學(xué)鑒定提供一些參考。

關(guān)鍵詞：毒性中藥植物 中毒 尸檢 法醫(yī)鑒定

中圖分類號(hào)：R28 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1672-3791（2018）08（c）-0240-03

據(jù)記載，我國(guó)自古以來就使用中草藥治療各種疾病。即便在如今，中草藥仍然在臨床廣為使用，且逐漸被國(guó)際世界認(rèn)可。雖然大多數(shù)中藥材僅為輕微的毒副作用，但由于加工炮制不當(dāng)、服用過量等原因?qū)е碌闹旅拘宰饔每赡軙?huì)導(dǎo)致法醫(yī)鑒定中的錯(cuò)誤鑒定。

1 幾種常見的毒性中藥植物

1.1 烏頭

烏頭：毛茛科，歷史上被稱為中草藥的“四大支柱”之一。除海南省外，烏頭植物在中國(guó)大部分地區(qū)廣泛分布。烏頭被用來治療多種疾病，如暈厥、風(fēng)濕熱、關(guān)節(jié)疼痛、腹瀉、腸胃炎、支氣管哮喘、水腫、腫瘤及一些內(nèi)分泌疾病[1]。烏頭屬在中國(guó)有200多種，其中“川烏”“草烏”“附子”為最常見。據(jù)觀察，烏頭屬植物整柱都為高毒性，且根、塊莖中有毒化合物的濃度高于葉、莖[2]。烏頭的毒性主要來源于二酯二萜生物堿，包括烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿和其他烏頭生物堿。烏頭堿是主要的有毒成分，被稱為高毒性二萜類生物堿。在傳統(tǒng)的炮制過程中，烏頭根首先通過浸泡或煮沸，來將附子生物堿水解為毒性較低的衍生物[3]。烏頭的根和塊莖通常用作止痛劑、抗風(fēng)濕等，然而附子生物堿治療窗較窄，且生物堿的組成和數(shù)量隨物種、收獲時(shí)間和加工方法而變化。因此，烏頭類植物仍然具有導(dǎo)致嚴(yán)重中毒的高風(fēng)險(xiǎn)。

烏頭堿對(duì)心臟、骨骼肌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均具有毒性作用[1]。攝入附子和中毒癥狀發(fā)作間的潛伏期可短至幾分鐘，這表明烏頭堿及相關(guān)生物堿可被上消化道迅速吸收。附子中毒患者通常會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)、心血管、胃腸道特征和其他癥狀的組合。胃腸道癥狀包括惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括感覺異常、口周和四肢麻木、肌肉無力；心血管癥狀包括心悸、胸悶、低血壓、心動(dòng)過緩、肺水腫、室性心律失常和心室顫動(dòng)[4，5]。烏頭堿中毒死亡的主要原因?yàn)轭B固性室性心動(dòng)過速和心搏停止[4，6]。近年來，已有眾多學(xué)者對(duì)烏頭堿的毒理學(xué)機(jī)制進(jìn)行了研究。目前研究普遍認(rèn)為：烏頭堿具有高親和力，可以激活組織（心肌、骨骼肌和神經(jīng)）細(xì)胞膜的電壓門控鈉通道的開放狀態(tài)，通過阻斷它們的失活，而導(dǎo)致鈉通道的持續(xù)激活[1]。持續(xù)的Na+流入，延遲了動(dòng)作電位的復(fù)極化階段并引發(fā)過早激發(fā)。此外，烏頭堿還對(duì)延遲整流鉀電流有抑制作用。因此，烏頭堿介導(dǎo)的作用可能部分與直接抑制體內(nèi)神經(jīng)元中表達(dá)的延遲整流鉀電流通道有關(guān)[7]。盡管烏頭為有毒中藥，且嚴(yán)重時(shí)會(huì)致命，但只要根據(jù)傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)和新技術(shù)正確的進(jìn)行加工和服用，依然是臨床不可缺少的一味中藥材。

案例

一位患有個(gè)人問題的60歲男子，口服附子水提液后，出現(xiàn)焦躁不安、惡心并開始劇烈嘔吐。當(dāng)被帶至附近的醫(yī)院時(shí)，仍有一段時(shí)間意識(shí)清醒，并告知工作人員其攝入附子水提液。隨后接受治療，在攝入水提液大約2h后因心肺功能障礙而亡。驗(yàn)尸后沒有發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷和致命疾病的證據(jù)。HPLC-DAD測(cè)定的死后股骨血和尿中烏頭堿濃度分別為10.8μg/L和264μg/L[8]。

1.2 雷公藤

雷公藤是一種多年生木本植物，屬于菊科植物，主要分布在我國(guó)南部和東部[9]。目前被廣泛應(yīng)用于炎性和自身免疫性疾病的臨床治療，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性腎炎、皮膚病及癌癥等[9]。研究表明，雷公藤植物全株均有毒，且葉和根中的有毒化合物濃度更高。為了降低毒性，人們常將雷公藤葉或根煮沸再使用。目前已從雷公藤根中分離出一百多種生物活性化合物，如二萜、三萜、倍半萜、生物堿和木脂素等。研究顯示，雷公藤主要由二萜類化合物和三萜類化合物發(fā)揮其藥理活性，如雷公藤紅素、雷公藤內(nèi)酯。但雷公藤導(dǎo)致的肝毒性、腎毒性和生殖毒性也被頻繁報(bào)道[10]。相對(duì)較高的不良反應(yīng)率和狹窄的治療窗口限制了雷公藤的臨床應(yīng)用，且其毒性機(jī)制尚未研究清楚。

雷公藤內(nèi)酯是雷公藤提取物的主要生物活性成分，屬于二萜內(nèi)酯。據(jù)報(bào)道，雷公藤內(nèi)酯具有抗炎、抗癌、抗生育、免疫活性抑制和神經(jīng)保護(hù)等多種藥理活性[10]。臨床上認(rèn)為肝毒性和腎毒性是雷公藤內(nèi)酯致死的主要原因，且這引起了醫(yī)生和毒理學(xué)家的高度重視。且雷公藤內(nèi)酯對(duì)消化系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、血液循環(huán)系統(tǒng)和骨髓系統(tǒng)均具有嚴(yán)重的毒性作用[11]。消化系統(tǒng)癥狀包括腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、十二指腸潰瘍和胃腸道出血。有研究顯示，長(zhǎng)期服用雷公藤內(nèi)酯可導(dǎo)致肝腫大、肝損傷、骨髓抑制、增加血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的水平[12]。學(xué)者們普遍認(rèn)為雷公藤內(nèi)酯主要通過氧化應(yīng)激和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而產(chǎn)生毒性。此外，異常的鞘脂代謝可能與氧化應(yīng)激過程和細(xì)胞凋亡過程密切相關(guān)，雷公藤內(nèi)酯可加重肝臟和腎臟的氧化應(yīng)激[13]。研究報(bào)道雷公藤內(nèi)酯的抗生育機(jī)制主要為[14]：誘導(dǎo)雄性生殖細(xì)胞凋亡；改變H3K9的二甲基化狀態(tài)而抑制精子的發(fā)生過程；損傷睪丸組織，引起扭曲，抑制正常分化和誘導(dǎo)凋亡，從而影響正常生育。

案例

一名36歲的健康男子口服攝入了其收集的一種草藥，大約10h后他出現(xiàn)了嚴(yán)重的嘔吐和腹瀉。他在第三天來到醫(yī)院并接受了治療，繼而出現(xiàn)白細(xì)胞減少，腎功能衰竭，難治性低血壓和休克。心電圖、心肌酶研究和超聲心動(dòng)圖也顯示該男子出現(xiàn)了心臟損傷。3天后，該男子死于難治性休克。其服用的藥液殘?jiān)崛∥锿ㄟ^高效液相色譜被鑒定為雷公藤[15]。

1.3 馬兜鈴

馬兜鈴是一種屬于馬兜鈴科的多年生灌木，主要分布于我國(guó)東北地區(qū)。在中醫(yī)文獻(xiàn)中，馬兜鈴具有去除心火、促進(jìn)利尿、恢復(fù)月經(jīng)、增加乳汁分泌的功能[16]。在臨床上，各類馬兜鈴屬植物廣泛用于治療風(fēng)濕病、關(guān)節(jié)炎、肝炎、緩解疼痛、蛇蟲咬傷及肥胖[16]。

馬兜鈴酸是馬兜鈴屬植物提取物中含有的主要活性成分。目前學(xué)者們一致認(rèn)為馬兜鈴酸具有嚴(yán)重的腎毒性且嚴(yán)重時(shí)可致癌，潛伏期短。過量或長(zhǎng)期服用馬兜鈴酸，可導(dǎo)致急性腎小管壞死和慢性間質(zhì)性腎炎。在20世紀(jì)90年代早期，一種快速進(jìn)展的間質(zhì)性腎病，最初稱為中藥腎病，現(xiàn)在則被稱為馬兜鈴酸腎病[17，18]。馬兜鈴酸誘導(dǎo)腎間質(zhì)纖維化及致癌的毒理學(xué)機(jī)制在很大程度上仍然未可知。目前主要認(rèn)為馬兜鈴酸的毒性機(jī)制主要為[19，20]：腎小管毛細(xì)血管的損傷和丟失可能導(dǎo)致馬兜鈴酸誘導(dǎo)的急性腎小管壞死中的腎小管病變和間質(zhì)纖維化；馬兜鈴酸代謝產(chǎn)物形成的DNA加合物在腎臟發(fā)育中具有關(guān)鍵性作用；由P53基因失活和H-ras活化引起的突變是馬兜鈴酸誘導(dǎo)尿路上皮腫瘤的原因。此外，馬兜鈴酸誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡可能也參與了腎損傷的發(fā)展。

案例

一名有尿路感染史的男性患者，購(gòu)買了一種以關(guān)木通為主要成分的“粉青五林丸”中藥制劑。服藥約1個(gè)月，該男性死于腎功能衰竭。尸檢顯示四肢多發(fā)點(diǎn)狀出血、胸腔積液、肺水腫、伴有輕度心肌肥厚。腎組織檢查顯示腎小管上皮細(xì)胞嚴(yán)重變性，壞死和脫屑，間質(zhì)纖維化擴(kuò)大，間質(zhì)水腫[16]。

1.4 馬錢子

馬錢子是馬錢科植物馬錢的成熟種子，主要分布在云南、廣東和海南省，主要用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性疼痛、腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)疾病[21]。馬錢子含有多種單體雙吲哚生物堿，其中士的寧和馬錢子堿為主要成分，也是其藥理毒理的主要活性成分。在低劑量下馬錢子具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗氧化、抗血管生成和抗腫瘤等作用[22]。但高劑量下，可導(dǎo)致劇烈的肌肉痙攣，甚至?xí)?dǎo)致中毒性死亡。且研究顯示，士的寧具有更高的毒性和更低的治療效果。其中毒的特點(diǎn)為：前驅(qū)體短期，之后癲癇發(fā)作與完整感覺異常結(jié)合，并伴有高熱，腎功能衰竭和橫紋肌溶解[23]。據(jù)報(bào)道[23]，士的寧致死劑量為50～100mg，死亡的原因一般為胸肌和膈肌痙攣引起的呼吸衰竭。士的寧和亮氨酸可以與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)甘氨酸競(jìng)爭(zhēng)并阻斷各種類型的肌肉和神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體，導(dǎo)致癲癇發(fā)作。然而，確切的機(jī)制仍需要進(jìn)一步的研究。

案例

一名60歲的男子被發(fā)現(xiàn)死在家中，玻璃杯中含有藍(lán)色液體殘留物。外部檢查身體未發(fā)現(xiàn)任何創(chuàng)傷和其他異常情況。尸檢顯示，以血瘀和肺水腫的形式出現(xiàn)為非特異性急性體征。胃內(nèi)容物為藍(lán)色液體，胃粘膜呈彌漫性出血點(diǎn)狀。毒理學(xué)分析測(cè)定血液樣品中士的寧濃度為0.29g/mL，胃內(nèi)容物濃度為12.2g/mL。鑒定死于急性士的寧中毒[24]。

2 結(jié)語(yǔ)

傳統(tǒng)中醫(yī)常用各類藥用植物來配合治療疾病，但中藥成分復(fù)雜，藥理毒理機(jī)制尚不明確，還需進(jìn)一步深入研究。隨著中醫(yī)中藥的日益普及，應(yīng)提醒專業(yè)人士及公眾使用中藥材的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)，研究人員應(yīng)積極尋找中藥材增效減毒的方法。在法醫(yī)學(xué)中，對(duì)于一些死亡案例，在尸檢未發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷或致命性證據(jù)，調(diào)查突然或無法解釋的死亡時(shí)，法醫(yī)工作者應(yīng)對(duì)攝入中藥植物而引起的自然、自殺、殺人或意外中毒情況予以注意。

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