連琯，史曉偉，裴文麗，劉怡，謝卓霖，樊鵬翔，馬如龍，張定華

1.甘肅省中醫(yī)院內(nèi)分泌科，甘肅 蘭州 730050；2.甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 730030

亞急性甲狀腺炎(subacute thyroiditis，SAT)簡稱亞甲炎，是一種臨床常見的甲狀腺疾病，發(fā)病機制尚不明確，普遍認為與病毒感染和免疫失衡相關。激素治療起效快，但臨床存在不良反應，患者依存性差，且由于使用不規(guī)律，導致病情反復，嚴重影響工作和學習。本研究團隊長期致力于SAT的中醫(yī)藥臨床療效與機制研究，認為SAT分為急性期和緩解期兩個階段，急性期的主要證型為熱毒壅盛型，采用清熱解毒、化痰散結、理氣止痛法治療，在此理論指導下優(yōu)化篩選的中藥組方亞甲康已以膠囊形式被批準為院內(nèi)制劑(批準文號：甘藥制字Z20140014)在全省調(diào)配使用。經(jīng)前期研究表明，亞甲康能夠改善SAT患者臨床癥狀，調(diào)節(jié)甲狀腺功能，但具體機制尚不明確[1]。有研究認為，亞甲炎患者的氧化應激水平顯著增高，并存在著抗氧化能力下降[2]的情況，本研究旨在通過觀察亞甲康膠囊對SAT急性期(熱毒壅盛型)患者生化指標及氧化應激狀態(tài)的影響，進一步闡明亞甲康膠囊治療SAT的作用機制。

1 臨床資料

1.1 診斷標準 (1)西醫(yī)診斷標準：參照《中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺炎》[3]：①起病前可有上呼吸道病毒感染史。②甲狀腺腫大伴疼痛，觸痛明顯，可有放射性疼痛，局部無紅腫，可呈彌漫性腫，亦可呈結節(jié)性腫。③多有咽痛、頭痛、畏寒、乏力、多汗，或有頸部壓迫感，聲音嘶啞。④初起可有心動過速、怕熱、出汗、性情急躁等甲亢臨床表現(xiàn)。⑤紅細胞沉降率增快，甲狀腺131I攝取率明顯降低，初期血清三碘甲腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、甲狀腺球蛋白(Tg)值升高，后期逐漸恢復正常，個別患者可發(fā)展為甲減。⑥用腎上腺皮質(zhì)激素治療，能使癥狀、體征迅速緩解。(2)證候辨證標準：參照國家中醫(yī)藥管理醫(yī)政司局發(fā)布的《24個專業(yè)105個病種中醫(yī)診療方案》[4]中癭痛(亞急性甲狀腺炎)熱毒壅盛型：甲狀腺腫大疼痛、壓痛，甚者牽扯至頭胸，局部發(fā)熱，或咽痛，或吞咽疼痛，或發(fā)熱，或心悸、煩躁易怒、出汗、消瘦、肢體震顫，伴口干，或口苦，或惡風，舌紅、苔黃，脈數(shù)。

1.2 納入標準 符合西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)證候條件；年齡20～60歲，無性別限制；已應用糖皮質(zhì)激素治療無效者，在完全停藥2周后可納入。簽署知情同意書，自愿作受試對象，保證遵從本臨床研究規(guī)定要求。

1.3 排除標準 有嚴重肝、腎功能不全，癌癥、結核，心、腦血管疾病等其他嚴重疾病的患者；孕婦、哺乳期婦女；有精神疾病者；有病毒性肝炎、肝硬化、消化性潰瘍活動期、胃腸術后等相關胃腸疾病者；既往患有類風濕性關節(jié)炎、風濕性關節(jié)炎、骨性關節(jié)炎、痛風等疾病需要在治療期間使用非甾體抗炎藥或糖皮質(zhì)激素治療者；持續(xù)高燒在39℃以上者；過敏體質(zhì)及對多種藥物過敏者。

1.4 脫落、剔除標準 接受本方案治療期間患者病情發(fā)生變化需要退出者；治療期間患者自行服用止疼藥、退燒藥，或其他任何影響本研究的藥物者；患者主動撤回知情同意書者；治療期間患者有嚴重胃腸不適反應者。

1.5 一般資料 選取本院內(nèi)分泌科2016年6月—2017年6月期間就診且符合納入標準的68例熱毒壅盛型SAT患者，并簽署知情同意書(所有患者入組均符合希波克拉底誓言與醫(yī)學倫理學要求，倫理號：2016-037-01)。采用隨機數(shù)字表法分為2組各34例，治療組男4例，女30例；年齡21～52歲，平均(31.43±7.82)歲；病程1～36天，平均(14.34±11.81)天。對照組男5例，女29例；年齡20～52歲，平均(32.63±7.33)歲；病程1～35天，平均(16.68±12.62)天。2組性別、年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

2 治療方法

2.1 治療組 予亞甲康膠囊(由本院制劑中心提供，批準文號：甘藥制字Z20140014，批號：20150708，規(guī)格：每瓶45粒)，每次3粒，每天3次，飯后口服。

2.2 對照組 予以強的松片(浙江仙琚制藥股份有限公司提供，批號：160337，規(guī)格：每片5 mg，每瓶100片)，每次20～30 mg，每天1次，早餐后頓服，持續(xù)用藥1～2周，甚者延至4～8周，待癥狀緩解，逐漸減少藥量，共用6～8周。

2組均治療2月，于治療前后檢測生化指標，統(tǒng)計中醫(yī)證候積分。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標 ①治療前后中醫(yī)證候積分：患者的主要癥狀包括22個，其中癭腫、癭痛、發(fā)熱、體倦乏力、煩躁易怒、心慌、睡眠差、汗出、耳鳴、健忘11個癥狀按無、輕、中、重評分，分別記0、2、4、6分；肢體顫抖、皮溫變化(高或冰冷)、頭痛、咽痛、口渴、脅肋不適、大便異常(便秘或便溏或大便次數(shù)≥3次/天)、飲食異常(多食易饑或納差)8個癥狀按無、有評分，分別記0、2分；舌、苔、脈3個癥狀記分方法：舌質(zhì)淡紅記0分，異常記2分；舌苔薄白記0分，異常記2分；脈象和緩記0分，異常記2分。于治療前、治療后統(tǒng)計。②治療前后血常規(guī)、血沉(ESR)、甲狀腺功能；③治療前后患者氧化應激狀態(tài)[丙二醛(MDA)，超氧化物歧化酶(SOD)]。

3.2 統(tǒng)計學方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進行處理，計量資料用(±s)表示，組間比較采用t檢驗，等級資料采用Ridit分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

4 療效標準與治療結果

4.1 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[5]制定。臨床痊愈：甲狀腺恢復正常，中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，中醫(yī)證候積分減少≥90%，血清T3、T4、血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)及血沉(ESR)正常。顯效：甲狀腺疼痛消失，甲狀腺腫減輕I度以上，中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，中醫(yī)證候積分減少≥70%，血清T3、T4、FT3、FT4、TSH、ESR改善≥70%。有效：甲狀腺疼痛明顯減輕，甲狀腺腫減輕Ⅰ度，中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分≥30%，血清 T3、T4、FT3、FT4、TSH、ESR改善≥30%。無效：癥狀、體征以及血清血清T3、T4、FT3、FT4、TSH、ESR均無明顯改善，或較治療前改善不足30%。總有效率=(臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

4.2 2組治療前后中醫(yī)證候積分情況比較 見表1。治療前，2組中醫(yī)證候積分情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。治療后，2組中醫(yī)證候積分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；治療后，2組中醫(yī)證候積分情況比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。治療組優(yōu)于對照組。

表1 2組治療前后中醫(yī)證候積分情況比較(±s) 分

表1 2組治療前后中醫(yī)證候積分情況比較(±s) 分

與治療前比較，①P＜0.01；與對照組治療后比較，②P＜0.05

組 別治療組對照組n 3 4 3 4治療前5 6±6.9 3 5 6±6.8 5治療后1 2±1.4 2①②2 8±3.0 6①

4.3 2組各項指標比較 見表2。治療后，2組WBC、TSH、T3、T4、ESR分別與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.01，P＜0.05)；治療組WBC、TSH、T3、T4、ESR分別與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表2 2組各項指標比較(±s)

表2 2組各項指標比較(±s)

與治療前比較，①P＜0.01，②P＜0.05；與對照組治療后比較，③P＜0.05

組 別治療組n 3 4對照組3 4時 間治療前治療后治療前治療后W B C(×1 0 9/L)8.8 1±2.5 7 6.3 3±1.7 2②③8.9 6±2.6 1 7.8 3±2.3 4②T S H(μ U/m L)0.0 5±0.0 3 3.6 2±0.6 1①③0.0 6±0.0 3 1.6 7±0.2 4②T 3(n m o l/L)1 1.1 7±2.1 8 2.8 7±1.3 6①③1 0.9 4±2.0 8 4.3 9±1.1 4②T 4(n m o l/L)2 2 0.6 8±2 1.0 6 9 2.5 7±9.5 7①③2 1 8.7 4±1 8.3 1 8 8.2 2±1 0.3 6②E S R(m m/1 h)5 6.3 3±7.4 4 1 4.8 3±6.6 7①③5 5.1 8±7.6 3 2 1.2 5±8.5 1①

4.4 2組治療前后氧化應激狀態(tài)情況比較 見表3。治療后，2組MDA、SOD分別與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.01，P＜0.05)；治療組MDA、SOD分別與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表3 2組治療前后氧化應激狀態(tài)情況比較(±s)

表3 2組治療前后氧化應激狀態(tài)情況比較(±s)

與治療前比較，①P＜0.01，②P＜0.05；與對照組治療后比較，③P＜0.05

組 別治療組n 時 間治療前治療后治療前治療后3 4對照組3 4 M D A(n m o l/m L)5.2±1.1 4.7±0.7②③5.3±0.8 5.0±0.8②S O D(U/m L)1 0 7.7±1 3.2 1 1 3.2±1 0.1①③1 0 8.9±1 4.2 1 1 0.4±9.3②

5 討論

SAT是一種臨床較多見的甲狀腺疾病，雖然為自愈性疾病，但因臨床具有高熱、頸部疼痛等癥狀，患者常常無法忍受，或早期被誤診為感冒、咽炎、扁桃體炎等疾病治療無效而來就診。SAT與以上疾病發(fā)病的共同之處可能都存在病毒感染，同時SAT又可能存在自身免疫異常的問題[6]，即便如此，到目前為止，SAT的發(fā)病機制仍然不清楚。氧化應激是機體在某些有害物質(zhì)刺激作用下，活性氧(Reactive Oxygen Species，ROS)和活性氮自由基(Reactive Nitrogen Species，RNS)產(chǎn)生過多，超出機體對氧化物的清除能力，或由于機體內(nèi)源性抗氧化保護能力下降，最終導致體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡和組織氧化損傷[7]。越來越多的研究認為，氧化應激為與Graves病、橋本氏甲狀腺炎、Graves眼病、甲狀腺癌等甲狀腺疾病關系密切[8～11]。我國學者于2014年首次報道了SAT發(fā)病中氧化應激狀態(tài)的改變情況，為研究SAT的發(fā)病機制和藥物干預機制提供了新思路[2]。本研究結果表明，SAT急性期MDA升高，SOD降低，提示患者氧化應激被激活，氧化與抗氧化的平衡狀態(tài)被打破，氧化能力增加，抗氧化能力減弱，導致甲狀腺組織受損。但是，氧化應激反應后的組織損傷機制尚待進一步研究。

中醫(yī)學并無SAT病名，但根據(jù)其發(fā)病部位，癥狀和體征可將其歸屬癭瘤、癭腫、癭病等范疇，2011年國家中醫(yī)藥管理局將其正式命名為“癭痛”[4]。我們認為，SAT可分為急性期和緩解期兩個階段，急性期的主要證型為熱毒壅盛，采用清熱解毒、化痰散結、理氣止痛法治療。在此理論指導下所生產(chǎn)的院內(nèi)制劑亞甲康膠囊由大青葉、夏枯草、延胡索、浙貝母、桔梗等藥物組成。大青葉清熱解毒，《本草綱目》云：“主熱毒痢，黃疸，喉痹，丹毒?！毕目莶萸鍩峤舛?，清肝瀉火，消腫散結，《本草通玄》載：“夏枯草，補養(yǎng)厥陰血脈，又能疏通結氣。”延胡索行氣止痛，《本草求真》載：“延胡索，無論是血是氣，積而不散者，服此力能通達，以其性溫，則于氣血能行能暢，味辛則于氣血能潤能散，所以理一身上下諸痛?！苯酃Ｇ鍩峤舛?，利咽止痛，載藥上行?！墩渲槟摇份d：“療咽喉痛，利肺氣，治鼻塞?！爆F(xiàn)代藥理研究表明，大青葉、夏枯草具有抗病毒、抑菌的作用[12～14]；延胡索具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜的作用[15]；浙貝母、桔梗具有祛痰、抗炎的作用[16～17]。近年來，藥理研究還表明，夏枯草黃酮、桔梗多糖及浙貝母多糖具有較好的抗氧化應激作用，對氧化損傷具有保護效益。本研究結果表明，經(jīng)亞甲康膠囊治療后SAT急性期患者MDA降低，SOD升高，提示患者氧化應激被抑制，氧化與抗氧化的平衡狀態(tài)重新恢復，氧化能力降低，抗氧化能力增強，甲狀腺組織受損得以抑制。

本研究結果還表明，亞甲康膠囊能夠改善患者臨床證候，調(diào)節(jié)甲狀腺功能，同時，還能夠減低血沉與白細胞這兩個療效指標。有研究者認為，甲狀腺疾病發(fā)病過程中，甲狀腺功能亢進時誘發(fā)氧化應激，減退時抑制氧化應激[18]。SAT急性期會出現(xiàn)一過性甲狀腺功能亢進，持續(xù)時間約為1.5～2月。我們猜想，亞甲康膠囊治療SAT急性期的作用機制可能是通過調(diào)節(jié)患者甲狀腺功能，從而抑制氧化應激狀態(tài)，恢復氧化與抗氧化平衡而實現(xiàn)的。當然，SAT為自限性疾病，胰島功能本身存在由甲亢期到甲減期，再到正常的一個變化過程。因此，對于自愈的SAT患者甲狀腺功能和同期氧化應激水平的動態(tài)檢測可進一步明確SAT患者甲狀腺功能和氧化應激的相關性，闡明藥物的作用機制。

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