李飛澤，陳琳，龔炳，李潔，康法寶，劉中良

舟山市中醫(yī)院，浙江 舟山 316000

心室重構(gòu)是慢性心力衰竭(CHF)的基本病理過程，解決心室重構(gòu)問題是進(jìn)一步提高CHF患者臨床療效的關(guān)鍵?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療的重點(diǎn)是抑制心室重構(gòu)，改善心臟泵功能，提高生活質(zhì)量，但是臨床獲益仍有限，如何提高療效成為臨床的重點(diǎn)問題。中西醫(yī)結(jié)合治療可以在這一領(lǐng)域有所建樹。基于慢性心力衰竭患者心氣陽虛的基本病機(jī)，本研究觀察益氣振心湯對逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、改善慢性心力衰竭患者心功能、提高患者生活質(zhì)量效果，結(jié)果報(bào)道如下，以期待為臨床進(jìn)一步提高慢性心衰療效提供有效途徑和方法。

1 臨床資料

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①CHF的診斷符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》標(biāo)準(zhǔn)[1]；心功能(NYHA分級)：Ⅳ～Ⅱ級；②根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[2]，選取符合氣陽不足，瘀水互阻證的患者，并結(jié)合本科室治療慢心衰臨證方案制定；③入組前未接受連續(xù)3月的抗心衰治療；④左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤50%。課題開始前獲得倫理批準(zhǔn)，并完善了知情告知。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 各種急性病變導(dǎo)致的繼發(fā)性心力衰竭；懷孕或哺乳期婦女；對本研究相關(guān)藥物禁忌者；預(yù)計(jì)生存期≤3月者。

1.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) 觀察者失訪、自然脫落者；依從性差、觀察數(shù)據(jù)不全者、不按規(guī)定服藥者。

1.4 終止標(biāo)準(zhǔn) 研究時(shí)間截止或研究過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或并發(fā)癥，不能繼續(xù)觀察者。

1.5 一般資料 觀察病例100例為2014年8月—2016年1月在舟山市中醫(yī)院心血管內(nèi)科住院及門診的慢性心力衰竭Ⅳ～Ⅱ級患者，編號1～100，通過Excel軟件生成隨機(jī)數(shù)字，根據(jù)升序排列，按照1∶1分組，前50例歸入治療組，剩下50例歸入對照組。治療組男31例，女19例；年齡47～80歲；平均(63.5±7.2)歲；冠心病22例，高血壓性心臟病18例，擴(kuò)張型心肌病4例，肺源性心臟病4例，風(fēng)濕性心肌病2例。對照組男29例，女21例；年齡45～79歲，平均(62.0±6.3)歲；冠心病24例，高血壓性心臟病15例，擴(kuò)張型心肌病5例，肺源性心臟病5例，風(fēng)濕性心肌病1例。2組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

2 治療方法

2.1 對照組 參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》的治療原則，給予抗心力衰竭的系統(tǒng)治療。依那普利片，每片5 mg，每天2次；呋塞米片，每次20 mg，每天1次；螺內(nèi)酯片，每次20 mg，每天1次；地高辛，每次0.125 mg，每天1次；酒石酸美托洛爾片，每次12.5～25 mg，每天2次。

2.2 治療組 在系統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上加用益氣振心湯。處方：黃芪、車前子(包煎)、益母草各30 g，黨參、豬苓、茯苓、丹參各15 g，附子(先煎)、淫羊藿、葶藶子、麥冬各10 g，五味子5 g，每天1劑，煎汁400 mL，每天200 mL，每天2次，早、晚溫服。

2組均以3月為治療周期。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) ①心功能指標(biāo)：心超測定左室收縮末期內(nèi)徑(LVSD)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVDD)、左房內(nèi)徑(LAD)、LVEF；②人腦鈉前肽(pro-BNP)：于治療前后分別抽靜脈血1 mL置入含10%EDTA抗凝的塑料試管中，采用上海西唐生物科技有限公司提供的pro-BNP ELISA試劑盒測定；③心功能NYHA分級；④中醫(yī)證候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[2]制定：對主要癥狀如心悸、氣短、乏力、下肢水腫等程度評分：無癥狀(0分)，輕度(2分)，中度(4分)，重度(6分)；⑤6 min步行試驗(yàn)：上午8：00—9：00開始測試，告知測試程序，靜坐10 min后開始，走廊平直盡可能快行走，計(jì)時(shí)6 min后測定距離。⑥生活質(zhì)量評分：根據(jù)明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量量表進(jìn)行評分。⑦不良反應(yīng)：血、二便常規(guī)，肝腎功能檢查等。⑧隨訪方案：3月治療結(jié)束后，隨機(jī)進(jìn)入隨訪，隨訪時(shí)間3月，隨訪期間根據(jù)患者意愿決定是否繼續(xù)使用益氣振心湯，納入觀察截止時(shí)間2016年1月，隨訪截止時(shí)間2016年4月。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件包分析。計(jì)量資料以(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；等級資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[2]制定：①心功能療效。顯效：提高2個(gè)等級或恢復(fù)到Ⅰ級；有效：提高1個(gè)等級，但低于Ⅱ級；無效：分級無變化；惡化：心功能降級數(shù)≥1?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。②中醫(yī)證候療效。顯效：證候評分下降＞75%，無臨床癥狀。有效：證候評分下降25%～75%，癥狀明顯緩解。無效：證候評分下降＜25%，癥狀未見明顯變化。惡化：3月后癥狀評分＞治療前積分?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

4.2 2組心功能療效比較 見表1。心功能療效總有效率治療組80.0%，對照組72.0%，2組心功能療效比較，經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)，u=-2.023，P=0.043，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 2組心功能療效比較 例

4.3 2組心臟結(jié)構(gòu)及射血分?jǐn)?shù)比較 見表2。與治療前比較，2組LVSD、LVEF指標(biāo)均有所改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；治療組LVDD、LAD亦有所改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示經(jīng)治療后，2組心臟重構(gòu)改善，射血功能獲得提升，治療組改善更全面。治療后，與對照組比較，治療組LVSD、LVDD、LAD、LVEF改善均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。提示治療組在提高心臟射血，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)方面更具優(yōu)勢。

表2 2組心臟結(jié)構(gòu)及射血分?jǐn)?shù)比較(±s)

表2 2組心臟結(jié)構(gòu)及射血分?jǐn)?shù)比較(±s)

與本組治療前比較，①P＜0.05，②P＜0.01；與對照組治療后比較，③P＜0.01；與對照組比較，④P＜0.01

組 別n治療組5 0對照組時(shí) 間治療前治療后差值治療前治療后差值5 0 L V S D(c m)6.1 8±1.1 7 4.7 6±0.7 7②③1.4 2±0.2 1④5.9 6±1.2 0 5.4 2±0.8 8①0.5 4±0.9 7 L V E F(%)3 1.2 9±7.1 5 4 3.5 1±8.0 2②③1 2.2 2±3.1 8④3 2.0 9±6.7 8 3 8.2 3±7.2 6②6.1 4±2.6 2 L V D D(c m)7.3 0±1.3 7 6.3 9±1.2 4②0.9 1±0.1 6④7.2 3±1.4 0 6.7 6±1.3 2 0.4 7±0.1 3 L A D(c m)4.3 5±0.9 6 3.9 2±0.7 8①0.4 3±0.0 7④4.3 1±0.8 7 4.2 1±0.8 1 0.1 0±0.0 5

4.4 2組血漿pro-BNP水平變化情況比較 見表3。與治療前比較，2組pro-BNP均下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；治療后，與對照組比較，治療組pro-BNP下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

表3 2組血漿pro-BNP水平變化情況比較(±s) ng/L

表3 2組血漿pro-BNP水平變化情況比較(±s) ng/L

與本組治療前比較，①P＜0.01；與對照組治療后比較，②P＜0.01；與對照組比較，③P＜0.01

組 別治療組對照組n 5 0 5 0治療前8 7 4.6 2±2 5 0.0 3 8 4 7.1 3±2 4 9.9 7治療后3 6 2.7 8±1 4 0.2 5①②4 7 2.4 5±1 7 2.6 7①治療前后差值5 1 1.8 4±1 7 8.4 7③3 7 4.6 8±1 5 5.7 6

4.5 2組6 min步行距離比較 見表4。與治療前比較，2組6 min步行距離均延長，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；治療后，治療組6 min步行距離更長，與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

表4 2組6 min步行距離比較(±s) m

與本組治療前比較，①P＜0.01；與對照組治療后比較，②P＜0.01；與對照組比較，③P＜0.01

組 別治療組對照組n 5 0 5 0治療前2 1 9.9 2±3 9.5 6 2 3 2.3 8±4 1.7 2治療后3 6 2.2 4±8 0.3 7①②3 2 1.0 9±7 5.5 3①治療前后差值1 4 2.3 2±2 9.8 5③8 8.7 1±2 5.6 4

4.6 2組尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量積分比較 見表5。治療后，2組生活質(zhì)量積分均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；治療組降低更明顯，與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

表5 2組尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量積分比較(±s) 分

與本組治療前比較，①P＜0.01；與對照組治療后比較，②P＜0.01；與對照組比較，③P＜0.01

組 別治療組對照組n 5 0 5 0治療前6 0.2 6±1 3.0 1 5 8.5 7±1 2.3 2治療后3 1.0 2±8.4 6①②3 6.8 6±9.5 7①治療前后差值2 9.2 4±7.8 2③2 1.7 1±6.5 4

4.7 2組中醫(yī)證候積分比較 見表6。與治療前比較，2組中醫(yī)證候積分均下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；治療后，2組中醫(yī)證候積分比較，治療組積分更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，提示治療組在改善中醫(yī)證候方面優(yōu)于對照組。

表6 2組中醫(yī)證候積分比較(±s) 分

與本組治療前比較，①P＜0.01；與對照組治療后比較，②P＜0.01；與對照組比較，③P＜0.01

組 別治療組對照組n 5 0 5 0治療前1 9.3 2±3.6 8 1 8.1 8±3.1 6治療后7.5 5±1.5 7①②8.5 2±1.7 3①治療前后差值1 1.7 7±2.1 4③9.6 6±2.0 0

4.8 2組中醫(yī)證候療效比較 見表7。中醫(yī)證候療效總有效率治療組84.0%，對照組76.0%，2組比較，經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)，u=-2.722，P=0.006，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，提示治療組在中醫(yī)證候療效方面優(yōu)于對照組。

表7 2組中醫(yī)證候療效比較 例

4.9 2組安全性評價(jià) 100例患者均納入研究，共出現(xiàn)不良反應(yīng)6例，均不影響數(shù)據(jù)完整性。其中心動過緩(＜60次/分)4例(對照組3例，治療組1例)，一過性血壓過低[收縮壓＜90 mmHg或(和)舒張壓＜60 mmHg]2例，均在對照組。2組在血、尿、糞常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

5 討論

近年來，許多基礎(chǔ)研究對心力衰竭基本作用機(jī)理的探討越來越深入，治療手段和方法不斷更新，但仍然存在許多問題，亟待解決。既往，在治療慢性心力衰竭方面，利尿、擴(kuò)血管、強(qiáng)心是常規(guī)應(yīng)用的三駕馬車。但隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)各種原因?qū)е碌穆孕牧λソ叽嬖谝粋€(gè)共同的病理基礎(chǔ)，那就是心室重構(gòu)，傳統(tǒng)方法只能改善癥狀，對病情進(jìn)展難以抑制。因此，改善心室重構(gòu)成為治療的重要方向，隨后醛固酮抑制劑、β-受體阻滯劑在臨床上得到廣泛應(yīng)用，其療效往往呈劑量依賴性，這導(dǎo)致臨床上部分患者無法服用最大劑量而獲得最佳療效，此外，部分患者因此類藥物耐受性而無法獲益。鑒于此種現(xiàn)狀，《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》亦推薦基于系統(tǒng)性抗心衰治療外，中醫(yī)藥治療的加入可以進(jìn)一步提高臨床療效。

心力衰竭癥狀在中醫(yī)學(xué)中多見于水腫、喘證、心悸、痰飲等門。其基本病機(jī)不外乎虛、瘀、邪。對于慢性心力衰竭的中醫(yī)證型，可以總體歸納為以下幾個(gè)方面[2]：心肺氣虛證、痰飲阻肺證、氣陰兩虧證、氣虛血瘀證、心腎陽虛證、陽虛水泛證和陰竭陽脫證。有學(xué)者通過對中醫(yī)古籍的比較研究，認(rèn)為心氣陽虛貫穿慢性心衰始終，是心衰的根本病機(jī)，而血瘀水泛為標(biāo)實(shí)[3]，筆者認(rèn)為，這一認(rèn)識更符合臨床實(shí)際。

本課題組認(rèn)為，慢性心力衰竭的病機(jī)以心臟陽氣虛衰為本，五臟虛損為要，以痰、瘀、水互結(jié)為標(biāo)，屬本虛標(biāo)實(shí)之證。治療宜標(biāo)本兼顧，以補(bǔ)氣溫陽為要，佐以升陽利水祛瘀。治法注重升降平調(diào)，補(bǔ)瀉益彰，活用陰中求陽之法。故自擬益氣振心湯，方中黃芪為補(bǔ)氣要藥，有補(bǔ)氣升陽、利水消腫之效；附子去臟腑沉寒、補(bǔ)助陽氣不足，《本草正義》謂其為“通行十二經(jīng)純陽之藥”，兩藥合用，共行補(bǔ)氣溫陽之功，是為君藥。黨參行補(bǔ)氣之功，與黃芪相伍，則益氣之力更宏；淫羊藿以補(bǔ)陽為要，助附子溫振心陽；茯苓滲中焦之水；豬苓、車前子利下焦之水；葶藶子瀉上焦之水；且茯苓亦能健脾寧心，滲中有補(bǔ)，相得益彰，是為臣藥。丹參功同四物，能養(yǎng)血活血，配益氣溫陽之藥，動靜結(jié)合，陰陽互補(bǔ)，使氣血生化有源，能養(yǎng)心氣，助心血；益母草能活血祛瘀，利水消腫，是為佐助之藥；麥冬與五味子酸甘養(yǎng)陰，清心安神，以制附子、淫羊藿溫燥太過，茯苓、車前子、葶藶子利水過甚所致陰津暗耗，亦契合景岳“陰中求陽，生化無窮”之意。諸藥合用，共起補(bǔ)氣溫陽、活血祛瘀、化濕利水之效。此方體現(xiàn)了中醫(yī)整體觀、中藥多靶點(diǎn)的治療特點(diǎn)以及已病防變的治未病思想。

現(xiàn)代藥理研究顯示，黃芪、附子[4～5]具有正性肌力，擴(kuò)血管，擴(kuò)大心搏出量，減輕心臟負(fù)荷作用。實(shí)驗(yàn)研究顯示，豬苓具有排鉀排鈉利尿之效[6]，而車前子有保鉀利尿之功，二者合用，相輔相成。五味子有抗心肌缺氧損傷、降低心肌缺血再灌注損傷的作用；還可擴(kuò)血管，降低心肌收縮力，調(diào)節(jié)心肌能量代謝，抗血小板聚集[7]。丹參能改善冠脈供血，可抗凝，通過擴(kuò)血管降低心臟前后負(fù)荷作用，有利于心力衰竭的恢復(fù)和糾正[8]。葶藶子在不增加心肌耗氧量基礎(chǔ)上，發(fā)揮毒毛旋花子苷K類的強(qiáng)心作用和擴(kuò)冠作用，具有作用時(shí)間快，留存時(shí)間長的優(yōu)點(diǎn)，可有效延緩心力衰竭的惡化[9]。綜上所述，提示益氣振心湯符合改善心臟功能的現(xiàn)代藥理基礎(chǔ)。

研究顯示，含有溫陽藥的方藥能夠改善患者的心功能，可以抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)系統(tǒng)，從而逆轉(zhuǎn)心室的重塑[10]。但不同觀點(diǎn)的研究顯示，單純溫陽法不利于心力衰竭患者的預(yù)后，其原因是存在引起交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮的弊端[11]，相反，益氣養(yǎng)陰藥物可以通過發(fā)揮減緩心室重構(gòu)作用，改善慢性心力衰竭患者預(yù)后。另有研究顯示，參芪益心方(黃芪、人參、白術(shù)、桂枝、丹參、益母草、茯苓、淫羊藿、仙鶴草、甘草)可以延緩或部分逆轉(zhuǎn)心室重塑進(jìn)而改善心衰，其基本作用機(jī)制可能是通過調(diào)控心肌細(xì)胞凋亡基因來完成[12]。提示了益氣溫陽法逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的可能機(jī)制。

益氣振心湯是在立足心氣陽虛的基礎(chǔ)上擬定的，重在益氣溫陽，配合滋陰養(yǎng)心之陰藥，善于陰中求陽，制衡了單純益氣溫陽可能的不利因素；血瘀、水停之根因在于心氣不足，心陽虧虛，導(dǎo)致心主血，心腎溫陽化水之功減弱，故佐以活血利水之藥。本研究結(jié)果表明，益氣振心湯通過益氣溫陽，利水化瘀法改善心肌功能，部分逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，進(jìn)而延緩心力衰竭；更好地提高慢性心力衰竭患者的運(yùn)動耐量和生活質(zhì)量，從而提高患者的生存能力，臨床療效顯著，安全。

[1]中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會．中國心力衰竭診斷和治療指南2014[J]．中華心血管病雜志，2014，42(2)：98-122．

[2]鄭筱萸．中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[M]．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：77-85．

[3]張艷，禮海，王彩玲．淺談慢性心衰中醫(yī)病名病機(jī)研究[J]．遼寧中醫(yī)雜志，2011，38(1)：12-13．

[4]田鳳軍，陳亞麗，何秀月，等．黃芪注射液治療肺心病心力衰竭療效觀察[J]．河北中西醫(yī)結(jié)合雜志，1997，6(1)：45-61．

[5]陳藝，方祝元．附子用于心衰的臨床研究及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展[J]．內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2010，29(4)：112-113．

[6]王林麗，吳寒寅，羅桂芳．豬苓的藥理作用及臨床應(yīng)用[J]．中國藥業(yè)，2000，9(10)：58-59．

[7]劉威，張茜，張成義．五味子對心血管系統(tǒng)作用的研究[J]．北華大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2011，12(1)：47-49.

[8]楊文．心律失常百問解答[M]．北京：人民軍醫(yī)出版社，2005：174．

[9]馬友合．強(qiáng)心湯治療慢性充血性心力衰竭臨床觀察[J]．中國中醫(yī)急癥，2008，17(12)：1656-165.

[10]鄧穎，江玉，秦佰焰．參附強(qiáng)心丸對慢性心力衰竭神經(jīng)內(nèi)分泌及相關(guān)因子的調(diào)節(jié)作用[J]．中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2014，20(15)：204-207．

[11]張欣宇，黃瑋，袁寶萍，等．提高中藥治療慢性心力衰竭療效的臨床舉例[J]．中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2014，8(6)：178-180．

[12]金娟，吳丹，鄒國良，等．參芪益心方對CHF大鼠心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)及Bax，Bcl-2表達(dá)的影響[J]．山東中醫(yī)雜志，2014，33(5)：388-390．