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        人免疫缺陷病毒抗體陰性播散性非結(jié)核分枝桿菌病合并馬爾尼菲青霉菌病一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

        2018-03-06 03:13:42劉愛玲劉金晶

        劉愛玲,葛 瑛,王 澎,姜 英,高 鑫,劉金晶

        中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1免疫內(nèi)科 2感染內(nèi)科 3檢驗科 4病理科 5放射科,北京 100730

        非結(jié)核分枝桿菌(non-tuberculous mycobacteria,NTM)和馬爾尼菲青霉菌(Penicilliummarneffei,PM)均為巨噬細(xì)胞內(nèi)病原體,多見于人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染者的機會性感染。目前非HIV感染者合并兩者感染的報道甚少[1- 2]。北京協(xié)和醫(yī)院于2014年3月5日至4月29日收治了1例非HIV感染者合并兩種病原體感染,現(xiàn)報道如下。

        臨床資料

        患者,男,45歲,廣西人,因“反復(fù)腹痛16個月、全身淋巴結(jié)腫大10個月”于2014年3月5日收入北京協(xié)和醫(yī)院。患者于2012年11月出現(xiàn)右下腹絞痛,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮慢性闌尾炎,行闌尾切除術(shù),術(shù)后仍有反復(fù)腹痛,并逐漸出現(xiàn)雙側(cè)頸部、左頜下、左鎖骨上、右側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大,無發(fā)熱、盜汗、腹瀉、便血等。行結(jié)腸鏡未見異常,左頸部及左鎖骨上淋巴結(jié)活檢病理示淋巴結(jié)反應(yīng)性增生。自起病以來,患者食欲、睡眠、精神差,大小便正常,體質(zhì)量下降10 kg。既往史無殊。

        入院查體體溫36.5 ℃,血壓105/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),心率80次/min;貧血貌;雙側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大,以右側(cè)為著,與右側(cè)腫大的腮腺融合成團,直徑約5 cm,質(zhì)硬固定,有壓痛;左鎖骨上窩、右腋下淋巴結(jié)腫大,直徑約1~2 cm,質(zhì)韌較固定,無壓痛;心肺查體未見異常;腹軟,右下腹壓痛,無反跳痛、肌緊張,肝脾肋下未及。

        實驗室檢查血常規(guī):白細(xì)胞 20.78×109/L,中性粒細(xì)胞百分比0.78,血紅蛋白71 g/L,血小板 521×109/L;尿、便常規(guī)(-);肝腎功能:白蛋白29 g/L,余(-);凝血(-);免疫球蛋白(lg)3項:IgG 39.26g/L,IgA 4.70g/L,lgM 1.6g/l;血清蛋白電泳:α1 5.5%,Alb% 31.8%,β26.8%,γ 40.0%,A/G 0.5;血清IgG亞類測定:IgG1 31 000 mg/L,IgG2 11 000 mg/L,IgG3 909 mg/L,IgG4 4 730 mg/L;血沉81 mm/h,超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hsCRP)59.35 mg/L;鐵蛋白858 ng/ml;葉酸+維生素B12(-);抗人球蛋白試驗Coomb’s lgG(+);血、尿免疫固定電泳(-);血輕鏈KAP 2750 mg/dl,LAM 1300 mg/dl,κ/λ 2.12。感染指標(biāo):HIV-Ab、血T-SPOT.TB、EBV-DNA、CMV-DNA (-);TB細(xì)胞亞群:CD4+T細(xì)胞647/μl,CD8+T細(xì)胞 148/μl,CD4+T/CD8+T 4.37。免疫指標(biāo):抗核抗體譜19項、抗心磷脂抗體、類風(fēng)濕因子 (-)。腫瘤指標(biāo):CA199、CA242、CEA、AFP(-)。

        影像學(xué)檢查頸部增強CT結(jié)果顯示,右側(cè)腮腺、頦下腺增大、密度增高伴強化;頸部、鎖骨區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)增大(圖1)。胸腹盆增強CT結(jié)果顯示,兩肺上葉胸膜下微小結(jié)節(jié);縱隔及兩側(cè)腋窩、鎖骨上窩多發(fā)淋巴結(jié)腫大;腹膜后、髂血管旁及腸系膜多發(fā)結(jié)節(jié)影,考慮腫大淋巴結(jié);回盲周圍腸壁可疑增厚(圖2)。PET-CT結(jié)果顯示,右鼻咽旁間隙、雙頸部、縱膈、右腋下、胰腺周圍、腹主動脈旁、中下腹腸系膜區(qū)、左髂血管旁可見多個攝取增高結(jié)節(jié),以右頸部、右中下腹腸系膜區(qū)最為密集,大小0.6~3.1 cm,平均SUV2.1~10.2;雙肱骨近端及股骨骨髓攝取增高,SUV5.1;肝脾大且脾代謝增高(脾SUV 3.1,肝SUV 2.3)。

        病理檢查骨髓涂片及活檢(-)。頸部淋巴結(jié)活檢:病理示淋巴結(jié)反應(yīng)性增生;免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果示CD138(+),CD20(+),CD3(+),CD38(+),lgG (+)、lgG4(散在+)、CD21(-)。腋窩淋巴結(jié)活檢:病理示淋巴結(jié)反應(yīng)性增生,以T區(qū)增生明顯,濾泡萎縮,漿細(xì)胞明顯多;免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果示CD10(+),CD15(+),CD20(+),CD21(+),CD3(+),CD30(Ki- 1) (+),CD4(+),CD8(+),CD56(NK- 1) (-)。原位雜交:EBER(-)?;蛑嘏牛篢CRβ/TCRδ/TCRγ(-)。腮腺淋巴結(jié)活檢:病理示右腮腺T區(qū)不典型增生;免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果示CD15(+),CD20(+),CD21(灶+),CD3(Ki- 1)(-),CD38(+),CD79a(+)。原位雜交:EBER(-)?;蛑嘏牛篢CRβ/TCRδ/TCRγ(-)。

        圖1頸部CT示右側(cè)腮腺增大,密度增高伴強化(箭頭)

        Fig1Neck CT shows the right parotid gland is swollen,with the density increased and enhanced (the arrow)

        圖2胸腹盆增強CT示兩肺上葉胸膜下微小結(jié)節(jié)(A,箭頭),腋窩淋巴結(jié)腫大(B,箭頭),腹膜后腫大淋巴結(jié)(C,箭頭),回盲部腸壁增厚(D,箭頭)

        Fig2CT scan shows subpleural nodules in the upper lobe of the bilateral lung(A,the arrow),the enlarged subaxillary lymphnodes (B,the arrow),the enlarged retroperitoneal lymphnodes (C,the arrow),and the thickened bowel wall of ileocecum (D,the arrow)

        患者入院后病情變化情況右頸部及腮腺淋巴結(jié)較前腫大,局部紅腫熱痛;腹痛較前減輕,但右下腹出現(xiàn)一約5 cm×5 cm包塊,質(zhì)韌,較固定,有壓痛。右上肢劇痛,難以忍受。出現(xiàn)發(fā)熱,體溫最高達(dá)38.2℃。外周血培養(yǎng)5 d 16 h報警為NTM。診斷播散性NTM病,給予克拉霉素0.5g 每日2次,乙胺丁醇0.75g 每日1次,阿米卡星0.4g 每日1次,左氧氟沙星0.5g 每日1次?;颊叻?周后頸部及腮腺淋巴結(jié)較前縮小,疼痛減輕,腹部包塊縮小,質(zhì)地變軟,但仍有右上肢劇痛。遂行全身骨顯像,結(jié)果示右肱骨上段、左股骨上段見放射性增高灶。右上臂MRI結(jié)果示右肱骨上段骨質(zhì)破壞、骨膜增厚,相鄰肱三頭肌、大圓肌信號異常(圖3);下肢MRI示雙側(cè)股骨、恥坐骨異常信號。行CT引導(dǎo)下右肱骨上段骨穿刺活檢,骨組織真菌培養(yǎng)10 d提示PM;病理結(jié)果示少許纖維組織顯急性及慢性炎癥,伴多量漿細(xì)胞浸潤及散在吞噬細(xì)胞聚集(圖4)。診斷馬爾尼菲青霉菌病(penicilliosis marneffei,PSM),加用伊曲康唑 20 ml每日2次。患者右上肢疼痛較前減輕,無腹痛、發(fā)熱等。出院時查體:右側(cè)頸部及腮腺淋巴結(jié)較前縮??;腹軟,無壓痛、反跳痛及肌緊張,觸診右下腹腫物消失。

        圖3右上臂MRI:右肱骨上段骨質(zhì)破壞、骨膜增厚 (箭頭)

        Fig3MRI of the right upper arm:bone destruction and periosteal proliferation in the right upper humerus (the arrow)

        圖4肱骨病理結(jié)果顯示少許纖維組織顯急性及慢性炎癥,伴多量漿細(xì)胞浸潤及散在吞噬細(xì)胞聚集(HE,×300)

        Fig4Pathology of humerus shows a few fibrous tissues with acute and chronic inflammation,along with a large number of plasma cells and scattered phagocyte infiltration(HE,×300)

        患者出院后因不良反應(yīng)停用阿米卡星,繼續(xù)口服伊曲康唑和克拉霉素、左氧氟沙星、乙胺丁醇。2014年6月隨診,臨床表現(xiàn)良好,右上肢疼痛、右側(cè)頸部及腮腺淋巴結(jié)腫大消失,無腹痛、發(fā)熱。復(fù)查血常規(guī)、血沉、hsCRP正常。患者口服伊曲康唑6個月、抗NTM藥物20個月后停藥。2016年6月隨訪,患者一般情況良好,無不適主訴。

        討 論

        NTM是指結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群與麻風(fēng)分枝桿菌以外的分枝桿菌[3],廣泛分布于自然環(huán)境中。人可以從環(huán)境中感染NTM而致病,水和土壤是其重要的傳播途徑。NTM病指感染NTM并引起相關(guān)組織、臟器的病變,最常見的臨床表現(xiàn)是肺病,其次為淋巴結(jié)病、皮膚及皮下軟組織病變、播散性病變。

        播散性NTM病(disease of disseminated NTM,DDNTM)指全身有2處以上的病灶或血培養(yǎng)NTM陽性,多見于HIV感染者。主要病原菌為鳥分枝桿菌復(fù)合物及堪薩斯分枝桿菌。DDNTM臨床表現(xiàn)多樣,不易與其他感染區(qū)分??捎辛馨徒Y(jié)、骨、肝、胃腸道等受累,最常見的癥狀為發(fā)熱、盜汗、消瘦、貧血等,胃腸道癥狀有腹痛、腹瀉等。診斷主要依靠血培養(yǎng)陽性,其次為骨髓、肝臟、淋巴結(jié)穿刺物培養(yǎng)陽性。NTM缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案,目前多主張首選新大環(huán)內(nèi)酯類(如克拉霉素),同時聯(lián)合4~6種抗結(jié)核藥,強化期6~12個月,鞏固期12~18個月,NTM培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰后繼續(xù)治療12個月以上[3]。

        本例患者HIV抗體陰性、血培養(yǎng)NTM陽性,為DDNTM。遺憾的是,該患者NTM并未進行分類,因外周血培養(yǎng)5 d 16 h報警,考慮為快速生長的NTM。非HIV感染者DDNTM較少見,常合并免疫缺陷,如長期使用激素及免疫抑制劑、惡性腫瘤等。Chou等[2]報道臺灣非HIV感染者DDNTM 18例,其中10例(55%)有基礎(chǔ)疾病,包括惡性腫瘤4例,使用免疫抑制劑4例,糖尿病3例。Chetchotisakd等[4]報道泰國129例非HIV感染者DDNTM,15例(12%)有基礎(chǔ)疾病,如糖尿病、惡性腫瘤、地中海貧血等;59例(46%)合并其他感染,如沙門氏菌、念珠菌、青霉菌、組織胞漿菌等。

        DDNTM可有腹痛、全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大、肝脾大、體質(zhì)量下降、發(fā)熱、骨痛等表現(xiàn),似乎可解釋該患者病情全貌。但如上述文獻(xiàn)所述,非HIV感染者DDNTM多有引起免疫缺陷的基礎(chǔ)疾病或合并感染,本例是否能以一元論解釋病情全貌,組織病理尤為重要。故我們給患者行肱骨穿刺活檢,骨組織真菌培養(yǎng)為PM。最終該患者診斷為DDNTM合并PSM。

        PSM是由PM引起的深部真菌感染。PM 是青霉菌屬中唯一的溫度雙向型真菌,主要流行于東南亞各國及我國南方地區(qū),如廣東、廣西。PM主要通過呼吸道傳播,也可經(jīng)皮膚外傷、消化道(食用帶菌竹鼠)感染。PSM可有多種臟器受累,如肺、皮膚、骨關(guān)節(jié)、消化道、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng),表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、皮下結(jié)節(jié)或膿腫、骨痛、腹瀉、肝脾大、淋巴結(jié)大等。PSM常見于HIV感染者,也可見于非HIV感染者。已證實HIV感染者PM的特異性抗原(Mplp)明顯高于非HIV感染者,而特異性抗體(抗Mplp抗體)則相反,提示二者機體免疫狀態(tài)不同,故臨床表現(xiàn)及實驗室特點不同[5]。Kawila等[6]分析了116例HIV感染者和34例非HIV感染者PSM臨床表現(xiàn)及實驗室檢查,結(jié)果發(fā)現(xiàn)非HIV感染者年齡較大,發(fā)熱、脾大、臍窩狀丘疹少見,Sweet’s綜合征、骨/關(guān)節(jié)感染多見,WBC、PLT、CD4細(xì)胞較高。PSM治療首選兩性霉素、伊曲康唑:對于HIV感染者,推薦靜脈使用兩性霉素B 0.6~1.0 mg/(kg·d) 2周,之后序貫以口服伊曲康唑400 mg/d 8~10周;對于非HIV感染者,目前尚無治療共識[7]。

        本例患者感染兩種胞內(nèi)病原體,并未找到腫瘤及HIV感染證據(jù),推測該患者可能存在少見的免疫缺陷,如IL- 12/IL- 23-IFN-γ軸系異常相關(guān)的原發(fā)性免疫缺陷[8]。由于基因缺陷,此細(xì)胞因子通路功能異常,不能實現(xiàn)對胞內(nèi)病原體的清除,從而出現(xiàn)多種機會性感染。累及該軸系基因突變所致的疾病稱為孟德爾易感分枝桿菌疾病,以易患分支桿菌屬和沙門桿菌屬感染為特點。目前已發(fā)現(xiàn)該軸系異常主要包括5種編碼蛋白的基因缺陷(IL- 12 RβI、IL- 12 p40、IFN-γB1、IFN-γB2)和信號傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子(STATI)的缺陷。目前報道較多的是高滴度抗IFN-γ抗體導(dǎo)致的NTM等機會性感染[9],部分難治病性病例需要B細(xì)胞清除治療,如抗CD20抗體[10]。本例治療反應(yīng)良好,但仍需密切隨訪,必要時進行IL- 12/IL- 23-IFN-γ軸系基因突變及抗細(xì)胞因子自身抗體檢測。

        綜上,我們報道了一例非HIV感染者DDNTM合并PSM。該患者為中年男性,廣西人,臨床表現(xiàn)為腹痛、全身淋巴結(jié)腫大、體質(zhì)量下降、發(fā)熱、骨痛,HIV抗體陰性,血培養(yǎng)NTM陽性,肱骨穿刺組織培養(yǎng)PM陽性,予抗NTM及伊曲康唑治療,隨診2年,臨床表現(xiàn)良好。通過本例診治經(jīng)過,我們總結(jié)以下兩點經(jīng)驗:(1)DDNTM多見于免疫缺陷人群或合并其他感染。如果HIV抗體陰性、血培養(yǎng)NTM陽性,需尋找基礎(chǔ)疾病及合并的感染。(2)PSM可引起多臟器損害,對于無法解釋的多系統(tǒng)損害且有南方PSM流行區(qū)生活史的患者,應(yīng)高度懷疑PM感染,并及早進行病原學(xué)檢查,以便及時診斷、治療,從而降低病死率。

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