崔祥祥楊驥屠文震李明

200062上海市兒童醫(yī)院皮膚科（崔祥祥）；復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院皮膚科（楊驥、李明）；上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院硬皮病專(zhuān)科（屠文震）

系統(tǒng)性硬化病（systemic sclerosis，SSc）是一種以皮膚硬化和內(nèi)臟器官纖維化為主要特征的自身免疫性結(jié)締組織病，發(fā)病機(jī)制迄今尚不清楚，該病治療困難，是皮膚科的一大頑癥［1］。該病如能早期診斷、早期治療，可以延緩或減輕心、肺、腎等重要臟器的損害，明顯改善患者預(yù)后。SSc有許多皮膚表現(xiàn)，其中較多是該病的早期表現(xiàn)，甚至是首發(fā)表現(xiàn)。對(duì)SSc皮損進(jìn)行研究，了解該病的早期皮損，對(duì)該病的早期診斷有重要意義。對(duì)SSc某些皮損與內(nèi)臟器官損害之間的關(guān)系進(jìn)行研究，則有助于通過(guò)觀(guān)察皮損而了解某些重要臟器損害的發(fā)生，從而早期進(jìn)行治療干預(yù)，對(duì)改善患者預(yù)后有重要意義。我們對(duì)120例SSc患者的皮膚表現(xiàn)進(jìn)行了研究，對(duì)該病的早期皮損和首發(fā)皮損進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，并對(duì)某些皮損與重要內(nèi)臟器官損害之間的關(guān)系進(jìn)行了分析。

對(duì)象和方法

一、對(duì)象

2012—2014年于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院皮膚科及上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院硬皮病專(zhuān)科住院及門(mén)診就診的SSc患者120例，所有患者均符合2013年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟聯(lián)合制定的SSc的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)［2］。SSc患者的臨床分型依據(jù)LeRoy等在1988年提出的SSc臨床分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)［3］，將患者分為彌漫皮膚型（diffuse cutaneous systemic sclerosis，dcSSc，除面部、肢體近端和遠(yuǎn)端受累外，皮膚硬化還見(jiàn)于軀干）、局限皮膚型（limited cutaneous systemic sclerosis，lcSSc，皮膚硬化局限于肘、膝遠(yuǎn)端部位，也可見(jiàn)于面頸部，該型即CREST綜合征）、sine硬皮?。ㄓ械湫偷腟Sc內(nèi)臟、血管和血清學(xué)異常，但無(wú)皮膚硬化）、重疊發(fā)生和未分化結(jié)締組織?。║CTD）。

二、方法

1.皮膚科檢查：詳細(xì)填寫(xiě)SSc患者皮損和內(nèi)臟器官損害記錄表格，記錄各種皮損的類(lèi)型、發(fā)生部位、分布、表現(xiàn)和發(fā)生時(shí)間。dcSSc患者皮損進(jìn)展快，通常在發(fā)病后3年內(nèi)皮膚硬化和內(nèi)臟器官損害充分顯現(xiàn)；而lcSSc患者皮膚硬化進(jìn)展相對(duì)緩慢，有些患者疾病早期僅有雷諾現(xiàn)象、手指硬化而沒(méi)有內(nèi)臟器官損害。為了解SSc患者早期皮損，將dcSSc患者病程3年歸為早期患者，將lcSSc患者病程≤5年歸為早期患者［4-5］。觀(guān)察其皮膚表現(xiàn)和首發(fā)皮膚表現(xiàn)。

2.實(shí)驗(yàn)室檢查：檢查患者血尿糞常規(guī)、腎功能（肌酐參考值44～115U/L）、肺高分辨CT、肺功能、心臟超聲、胃鏡、鋇餐、心電圖等。其中肺功能檢查包括：肺量計(jì)測(cè)量第一秒用力呼氣容積（FEV1），用力肺活量（FVC），體指箱法測(cè)量肺總量（TLC），一口氣法測(cè)量肺一氧化碳彌散量（DLCO）及彌漫率（KCO），數(shù)據(jù)用實(shí)際值占預(yù)計(jì)值的百分比（%pred）表示，肺功能檢測(cè)根據(jù)美國(guó)科學(xué)會(huì)指南進(jìn)行。肺功能異常定義為＜80%的預(yù)計(jì)值。DLCO和TLC異常進(jìn)一步分為輕度（70%～80%預(yù)計(jì)值），中度（50%～70%預(yù)計(jì)值）和重度（＜50%預(yù)計(jì)值）。

3.重要內(nèi)臟器官累及的定義：（1）心臟累及：表現(xiàn)為胸悶，氣急，心悸、呼吸困難。心電圖可表現(xiàn)為房顫、房撲、傳導(dǎo)阻滯、低電壓、ST段壓低、T波倒置、竇性心動(dòng)過(guò)緩、心室肥大、順鐘向轉(zhuǎn)位等改變。心超可表現(xiàn)為肺動(dòng)脈高壓、心包積液、瓣膜返流、左室舒張功能減退等。（2）肺臟累及：①肺纖維化：高分辨CT出現(xiàn)小葉間隔增厚，小葉內(nèi)間質(zhì)增厚，網(wǎng)格影、索條征、磨玻璃密度影［6］；②肺動(dòng)脈高壓：靜息狀態(tài)下，彩色多普勒超聲心動(dòng)檢測(cè)跨左室流出道壓力＞30mmHg。（3）腎臟累及：肌酐＞115 U/L，尿蛋白至少出現(xiàn)一個(gè)+或蛋白尿≥300mg/24 h或尿蛋白/肌酐比率＞200mg/g。排除腎臟本身疾病及藥物引起的腎損害。（4）食道累及：定義為吞咽困難及胃食管返流。吞咽食物有梗阻感和（或）結(jié)合鋇餐和胃鏡診斷為吞咽困難或胃食管返流。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、SSc患者一般情況和臨床分型

120例中男21例，女99例，男∶女為1∶4.71；年齡9～83（50.02±14.61）歲，病程1個(gè)月至40年（6.36±7.76）。其中dcSSc 51例（42.5%），lcSSc 58例（48.3%），重疊發(fā)生7例（5.8%），UCTD 3例（2.5%）和sine硬皮病1例（0.8%）。3例UCTD均符合2013年的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

二、SSc患者皮膚表現(xiàn)

120例患者中，有雷諾現(xiàn)象118例（98.3%），其中以雷諾現(xiàn)象為首發(fā)表現(xiàn)106例（88.3%），雷諾現(xiàn)象從發(fā)生到確診該病的時(shí)間為1個(gè)月至20年（2.37±4.20）。其他皮損發(fā)生率依次為：皮膚硬化116例（96.7%），其中指背部硬化101例（84.2%）；皮膚腫脹90例（75.0%），其中手指腫脹84例（70%）；皮膚異色癥77例（64.2%）、口唇變薄75例（62.5%）、毛細(xì)血管擴(kuò)張74例（61.7%）、口周放射性條紋63例（52.5%）、面具臉57例（47.5%）、甲小皮增生49例（40.8%）、甲皺出血點(diǎn)35例（29.2%）、指尖凹陷 25例（20.8%）、指腹萎縮24例（20.0%）、指末節(jié)縮短24例（20.0%）和指尖潰瘍15例（12.5%）。SSc患者典型皮損見(jiàn)圖1～8。

三、SSc患者主要內(nèi)臟器官損害

120例患者中內(nèi)臟器官損害的發(fā)生率依次為肺間質(zhì)病變50%（44/88）、心臟受累47.8%（55/115）、肺動(dòng)脈高壓35.7%（41/115）、食管受累28.3%（34/120）、腎臟受累9.2%（11/120）。dcSSc患者中肺間質(zhì)病變發(fā)生率為47.1%（24/51），在lcSSc患者為31.0%（18/58），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。dcSSc患者心臟受累發(fā)生率為58.8%（30/51）高于lcSSc患者為29.3%（17/58），χ2＝9.638，P＜0.01。dcSSc患者肺動(dòng)脈高壓發(fā)生率為37.3%（19/51），在lcSSc患者中為32.8%（19/58），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。dcSSc患者食管受累發(fā)生率為33.3%（17/51），在lcSSc患者中為25.9%（15/58），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。dcSSc患者腎臟累及發(fā)生率為11.8%（6/51），在lcSSc患者中為6.9%（4/58），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 系統(tǒng)性硬化病患者雙手背、手指皮膚輕度腫脹硬化，指關(guān)節(jié)屈曲畸形，掌指關(guān)節(jié)、近端指尖關(guān)節(jié)伸側(cè)有點(diǎn)狀凹陷性瘢痕。手指處于雷諾現(xiàn)象變白相

圖2 面具貌，下眼瞼外翻，鼻背如削，鼻翼萎縮，口唇變薄，口唇周?chē)派錉顥l紋，牙齦萎縮，面色黝黑，面部點(diǎn)狀毛細(xì)血管擴(kuò)張

圖3 早期手指、手背皮膚腫脹，輕度硬化，手指背皮膚橫紋模糊

圖4 雙手指多個(gè)指尖有大小不一的凹陷性瘢痕

圖5 手指尖點(diǎn)狀萎縮，右食指有明顯萎縮性瘢痕，右拇指指腹萎縮

圖6 雙手背、指背皮膚硬化或增厚，末節(jié)手指縮短或整節(jié)缺失

圖7 雙手指屈曲畸形，呈爪形手

圖8 頸后、上背色素減退斑片，毛囊處色素沉著，毛囊周?chē)販p退，呈鹽和胡椒征

四、SSc中dcSSc和lcSSc患者皮損的比較

將SSc患者中的dcSSc和lcSSc進(jìn)行分組，這兩組患者的皮膚表現(xiàn)見(jiàn)表1。dcSSc患者皮膚異色癥發(fā)生率為88.2%，高于lcSSc患者的44.8%（χ2=22.517，P＜0.01）。dcSSc患者張口困難的發(fā)生率為58.8%，高于 lcSSc患者的 32.8%（χ2=7.451，P＜0.01），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

五、SSc患者早期皮膚表現(xiàn)和首發(fā)皮損

dcSSc患者中，病程≤3年28例皮損發(fā)生率依次為皮膚異色癥85.7%（24/28）、指背硬化64.3%（18/28）、口唇變薄60.7%（17/28）、毛細(xì)血管擴(kuò)張50%（14/28）、口周放射狀條紋50%（14/28）、張口困難50%（14/28）、舌系帶攣縮46.4%（13/28）、爪型手32.1%（9/28）、指末節(jié)縮短17.9%（5/28）、指尖凹陷14.3%（4/28）、指腹萎縮 14.3%（4/28）、指尖潰瘍14.3%（4/28）、手指腫脹10.7%（3/28）。lcSSc患者中，病程 ≤ 5年36例，指背硬化86.1%（31/36）、毛細(xì)血管擴(kuò)張63.9%（23/36）、舌系帶攣縮55.6%（20/36）、皮膚異色癥50%（18/36）、口唇變薄38.9%（14/36）、口周放射狀條紋38.9%（14/36）、指尖凹陷22.2%（8/36）、張口困難 22.2%（8/36）、指腹萎縮22.2%（8/36）、指尖潰瘍16.7%（6/36）、爪型手13.9%（5/36）、手指腫脹13.9%（5/36）、指末節(jié)縮短13.9%（5/36）。120例患者中106例（88.3%）以雷諾現(xiàn)象為首發(fā)表現(xiàn)，以皮膚腫脹和（或）皮膚硬化為首發(fā)表現(xiàn)者8例（6.7%），以全身關(guān)節(jié)疼痛、面部紅斑、左側(cè)面部麻木、毛細(xì)血管擴(kuò)張、吞咽困難、皮膚異色癥為首發(fā)表現(xiàn)各1例。

六、SSc患者皮損與其特異性抗體相關(guān)性的分析

SSc抗Scl-70抗體陽(yáng)性42例（35.0%），抗著絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性31例（25.8%）。將SSc患者的皮損與SSc特異性抗體進(jìn)行相關(guān)性分析，見(jiàn)表2。手指腫脹、指腹萎縮在抗Scl-70抗體陽(yáng)性組發(fā)生率分別為［90.5%（38/42），35.7%（15/42）］高于抗Scl-70抗體陰性組［58.9%（46/78），11.5%（9/78）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2分別為12.901、9.973，P＜0.01）。指尖潰瘍?cè)诳筍cl-70抗體陽(yáng)性組發(fā)生率為26.2%（11/42）高于抗Scl-70抗體陰性組5.1%（4/78），F(xiàn)isher精確概率檢驗(yàn)，P=0.002。皮膚異色癥在抗Scl-70陽(yáng)性組發(fā)生率為71.4%（30/42），高于抗著絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性組48.4%（15/31），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.005，P＜0.05）。指背硬化、指尖潰瘍、指腹萎縮在抗Scl-70陽(yáng)性組發(fā)生率分別為［92.9%（39/42），26.2%（11/42），35.7%（15/42）］高于抗著絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性組［58.1%（18/31），6.5%（2/31），9.7%（3/31）］，F(xiàn)isher精確概率檢驗(yàn)，P值分別為0.001，0.034，0.013。抗著絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性組與抗著絲點(diǎn)抗體陰性組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 系統(tǒng)性硬化病彌漫皮膚型與局限皮膚型患者皮損的比較［例（%）］

表2 系統(tǒng)性硬化病患者皮損與特異性抗體結(jié)果分析（例）

七、SSc患者皮損與內(nèi)臟器官損害相關(guān)性的分析

將SSc患者皮損與內(nèi)臟器官損害進(jìn)行相關(guān)性分析，見(jiàn)表3。手指腫脹與肺動(dòng)脈高壓伴發(fā)率較高（χ2=7.051，P＜0.01），指背硬化與肺動(dòng)脈高壓伴發(fā)率相關(guān)性較高（Fisher精確概率檢驗(yàn)，P=0.018）；毛細(xì)血管擴(kuò)張、指尖凹陷、指尖潰瘍與肺間質(zhì)病變伴發(fā)率相關(guān)性較高（Fisher精確概率檢驗(yàn)，P值分別為＜0.01、＜0.01、＜0.05），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。指腹萎縮與心臟累及伴發(fā)率相關(guān)性較高，χ2=6.333，P＜0.05P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 系統(tǒng)性硬化病患者皮損與內(nèi)臟器官損害結(jié)果分析（例）

討 論

SSc皮膚表現(xiàn)復(fù)雜，國(guó)內(nèi)尚缺少對(duì)該病患者皮損細(xì)致的大樣本研究。SSc患者的雷諾現(xiàn)象通常是該病最早出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)，在該病診斷前數(shù)年甚至數(shù)十年發(fā)生。臨床上只要見(jiàn)到患者有肢端對(duì)稱(chēng)發(fā)生的雷諾現(xiàn)象，就應(yīng)考慮到有該病的可能，可結(jié)合其他臨床表現(xiàn)和自身抗體，如抗著絲點(diǎn)抗體、抗Scl-70抗體檢測(cè)等作出早期診斷，且自身抗體陽(yáng)性的SSc患者較自身抗體陰性的SSc患者內(nèi)臟器官累及進(jìn)展較快［7］。有報(bào)道，國(guó)內(nèi) 419例 SSc患者中，59.7%dcSSc患者和40.3%的lcSSc患者抗Scl-70抗體陽(yáng)性率為59.9%，抗著絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性率為13.4%；美國(guó)SSc患者中65.1%lcSSc和34.9%dcSSc，抗Scl-70抗體陽(yáng)性率為18.7%，抗著絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性率為32.4%［8］，而本組SSc患者，dcSSc占42.5%，lcSSc占48.3%；抗Scl-70抗體陽(yáng)性者占35.0%，抗著絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性者占25.8%。本研究顯示，國(guó)內(nèi)SSc患者抗Scl-70抗體的陽(yáng)性率比美國(guó)SSc患者該抗體的陽(yáng)性率高，而抗著絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性率則相對(duì)較低，可能與本組患者多系住院患者，病情較重，彌漫型比例高有關(guān)。SSc患者的雷諾現(xiàn)象冬重夏輕，但不會(huì)消失，而系統(tǒng)性紅斑狼瘡的雷諾現(xiàn)象經(jīng)過(guò)治療可以消失并多年不發(fā)。Jaeger等［9］對(duì)695例SSc患者研究發(fā)現(xiàn)，雷諾現(xiàn)象發(fā)生2年后的SSc患者，約一半患者內(nèi)臟器官損傷已經(jīng)出現(xiàn)。此結(jié)果提示應(yīng)積極對(duì)SSc患者的早期損害進(jìn)行干預(yù)治療，以改善患者預(yù)后。SSc患者的早期皮膚異色癥樣皮損與皮肌炎等的皮膚異色癥樣皮損難以區(qū)分，但經(jīng)過(guò)一段時(shí)間，前者就會(huì)出現(xiàn)為以色素減退為主的皮膚異色癥樣皮損，毛囊處色素沉著（胡椒色），毛囊周?chē)販p退（鹽的顏色），稱(chēng)為鹽和胡椒征。SSc患者的毛細(xì)血管擴(kuò)張好發(fā)于面頸部，軀干和上肢也常見(jiàn)，特點(diǎn)為綠豆或黃豆大小的小片狀，云朵狀，而不是通常的紅血絲狀。SSc患者的手指腫脹見(jiàn)于疾病早期，常同時(shí)有手指硬化，手指皮膚橫紋可以消失。甲小皮增生不僅見(jiàn)于SSc患者，也見(jiàn)于其他結(jié)締組織病患者，可能與手指組織缺氧有關(guān)。SSc患者的甲皺瘀點(diǎn)常見(jiàn)，在毛細(xì)血管鏡或皮膚鏡下，甲皺血管迂曲擴(kuò)張，盤(pán)曲呈布袋樣是其特點(diǎn)。SSc患者手部關(guān)節(jié)炎很容易發(fā)生指關(guān)節(jié)的屈曲畸形，形成爪形手，該畸形一旦形成則難以恢復(fù)，終生影響手部功能。所以，在SSc患者疾病早期積極治療關(guān)節(jié)炎是避免手關(guān)節(jié)畸形的重要步驟。SSc患者的指尖凹陷、指尖潰瘍、指尖萎縮性瘢痕和手指短縮都是手指反復(fù)發(fā)生雷諾現(xiàn)象導(dǎo)致手指缺血、缺氧引起的，是一個(gè)漸變的過(guò)程，嚴(yán)重的雷諾現(xiàn)象甚至能引起手指動(dòng)脈的完全閉塞，不能舒張，導(dǎo)致一個(gè)或多個(gè)手指的部分或全部的缺血壞疽甚至脫落。除雷諾現(xiàn)象外，SSc患者的手指腫脹、指背硬化、皮膚異色癥、毛細(xì)血管擴(kuò)張、口唇變薄和口周放射狀條紋、舌系帶攣縮、張口困難、指尖凹陷、指尖潰瘍、指腹萎縮、爪型手、指末節(jié)縮短也是該病的早期皮損，對(duì)于SSc診斷具有重要的提示作用，熟悉這些早期皮損，結(jié)合其他臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)SSc作出早期診斷，進(jìn)而進(jìn)行早期干預(yù)治療，對(duì)于患者的預(yù)后很有幫助。

SSc患者可有心、肺、消化道、腎等內(nèi)臟器官損害。部分內(nèi)臟器官可發(fā)生于SSc早期。文獻(xiàn)報(bào)道早期SSc患者可有肺間質(zhì)病變［10］，也可有食管、肛門(mén)直腸［11］及心臟累及［12］。2013 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會(huì)（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）聯(lián)合制定的SSc新的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中提出肺動(dòng)脈高壓和肺間質(zhì)病變對(duì)于SSc診斷的重要性。肺間質(zhì)病變或肺纖維化可累及 80%dcSSc［13］患者，而肺動(dòng)脈高壓可累及 15%SSc患者［14］。而我們觀(guān)察到，120例SSc患者總肺間質(zhì)病變發(fā)生率為50%（44/88），肺動(dòng)脈高壓發(fā)生率為35.7%（41/115）。SSc患者的皮損與內(nèi)臟器官損害存在相關(guān)性，但迄今為止，國(guó)內(nèi)外對(duì)SSc患者的皮損與內(nèi)臟器官累及相關(guān)性研究少有報(bào)道，有報(bào)道指尖潰瘍與胃腸道累及有顯著相關(guān)性［15］。我們對(duì)SSc患者的某些皮損與內(nèi)臟器官損害的相關(guān)性進(jìn)行了研究，觀(guān)察到肺動(dòng)脈高壓在疾病早期即會(huì)出現(xiàn)，指尖凹陷、指尖潰瘍預(yù)示患者有肺間質(zhì)病變的發(fā)生，指腹萎縮則預(yù)示有心臟累及的發(fā)生。這些提示臨床，根據(jù)皮損去了解可能有相應(yīng)的內(nèi)臟器官損害發(fā)生，一旦確定，可盡早對(duì)臟器損害進(jìn)行治療，從而改善患者的預(yù)后。

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