陳琳，楊陽

（四川省人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，四川 成都 610072）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obst ructive sleep apnea-hypoxia sydrome，OSAHS）因夜間睡眠過程中出現(xiàn)反復(fù)上氣道塌陷而出現(xiàn)呼吸暫停/低通氣，伴隨夜間打鼾、白天嗜睡、記憶力減退等臨床表現(xiàn)。該綜合征在69歲以下人群中患病率為2%～4%，肥胖人群的發(fā)病率更高[1]。可以引起一系列器官功能受累表現(xiàn)，其中包括高血壓、高血脂、高血糖等代謝紊亂癥候群。許多研究表明OSAHS因為夜間微覺醒造成交感神經(jīng)興奮，對體內(nèi)多種內(nèi)分泌激素均有影響。褪黑素是由大腦松果體分泌的一種激素，具有調(diào)節(jié)睡眠節(jié)律和強大的抗氧化作用，OSAHS患者也存在褪黑素分泌減少的表現(xiàn)[2]，本研究擬給予CPAP（Continuous positive airway pressure）無創(chuàng)呼吸機治療3個月，觀察患者體內(nèi)褪黑素水平的變化情況以及臨床白天嗜睡、記憶力下降的癥狀改善情況。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月～2017年1月四川省人民醫(yī)院睡眠中心經(jīng)多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測（Polysomnography monitoring，PSG）明確診斷的重度OSAHS（睡眠呼吸暫停指數(shù)apnea hypopnea index，AHI＞40次/h）患者40例作為研究對象，OSAHS的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會呼吸病分會睡眠呼吸疾病學(xué)組診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]。所有入選研究的患者均對CPAP呼吸機治療有較好的依從性，每2周隨訪1次患者使用呼吸機的情況。排除嚴(yán)重臟器功能不全、有出凝血疾病、不穩(wěn)定的惡性腫瘤、嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙的人群，長期服用含褪黑素類保健藥品的人群也需剔除研究。研究時間持續(xù)3個月，每天夜間呼吸機治療時間需保證＞4小時，3個月后復(fù)查PSG檢查及ESS評分，對于依從性差的患者剔除出研究隊列。上述研究方案經(jīng)四川省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，最終納入研究的患者均簽署同意監(jiān)測體內(nèi)褪黑素水平的知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 睡眠呼吸暫停監(jiān)測：睡眠呼吸暫停的監(jiān)測采用多導(dǎo)睡眠圖，包括血壓、心率、脈搏監(jiān)測，夜間最低血氧飽和度、平均血氧飽和度、血氧飽和度＜90%時間所占比、腦電波等。所有最終進入研究的患者都進行了至少2次PSG監(jiān)測，每次PSG監(jiān)測前都重新做ESS（Epwor th sleep scale）評估患者癥狀有無好轉(zhuǎn)，整個研究過程禁止患者使用鎮(zhèn)靜催眠藥，過量的酒精和咖啡。

1.2.2 血褪黑素水平的監(jiān)測：患者在兩次PSG監(jiān)測當(dāng)晚10:00pm、次日2:00am、7:00am采用留置針的方式各采血4ml，采血過程盡量不干預(yù)睡眠監(jiān)測。標(biāo)本采集后以3 000轉(zhuǎn)/分離心取上清放置于-80℃冰箱內(nèi)避光冷凍統(tǒng)一檢測。褪黑素的檢測采用ELISA試劑盒檢測（R&D systems America）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)均用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件處理，計量資料采用“±s”表示，組間比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 入選的患者當(dāng)中有1例患者因突發(fā)膽囊炎膽結(jié)石需要手術(shù)而退出研究，另有7例患者因較差的依從性也退出研究（未完成每個夜間使用呼吸機＞4 h，連續(xù)3個月），3個月后有32例定期參加隨訪的患者過來復(fù)查PSG監(jiān)測和ESS評分。這32例患者納入最終研究人群，其中男23例，女9例，平均年齡（52±21）歲，平均BMI（Body Mass Index）（29.7±3.2）kg/m2，平均 AHI（Apnea hypopnea index）（47.6±4.1），合并有晨起高血壓表現(xiàn)，且以舒張壓升高為主。使用的呼吸機壓力設(shè)置為10～25 cmH2O。3個月后復(fù)查的指標(biāo)對照如表1所示，患者的白天嗜睡癥狀得到明顯的改善，夜間最低氧飽和度通過呼吸機治療得以改善，且晨起血壓明顯降低。

表1 OSAHS患者采用CPAP治療3個月前后一般資料比較（±s）Table1 Patientsw ith OSAHSwere treated w ith CPAP for 3monthsof generaldata comparison(±s)

表1 OSAHS患者采用CPAP治療3個月前后一般資料比較（±s）Table1 Patientsw ith OSAHSwere treated w ith CPAP for 3monthsof generaldata comparison(±s)

注：OSAHS，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣；CPAP，持續(xù)氣道內(nèi)正壓通氣；BMI，身體質(zhì)量指數(shù)；ESS，Epwor th嗜睡評分；AHI，睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)；BP（blood pressures）血壓

P值0.071 0.033＜0.001 0.028 0.133＜0.001 0.847項目BMI（kg/m2）ESS評分AHI（次/分）夜間最低氧飽和度（%）夜間平均氧飽和度（%）晨起 BP（mmHg）平均心率（次/分）治療前29.7±3.2 13.1±4.3 47.6±4.1 72.5±10.6 88.7±6.1 133.7±24.6/107.3±11.8 73.9±21.6治療后23.6±2.9 4.3±2.1 9.5±3.2 92.3±2.2 95.6±1.8 121.9±12.3/89.4±13.5 71.3±3.4

2.2 CPAP治療前后褪黑素水平的變化 接受CPAP治療的重度OSAHS患者，堅持每天夜間呼吸機使用時間超過4 h持續(xù)3個月，其治療前后各時間點的褪黑素水平如表2所示，治療后各個時間點的褪黑素水平較前均有所增加，除了晨起7:00 am褪黑素水平無明顯差異外，其他時間點均有統(tǒng)計學(xué)意義。經(jīng)呼吸機治療后患者AHI指數(shù)下降，白天嗜睡癥狀明顯緩解，體內(nèi)褪黑素水平整體升高，尤其是凌晨2:00 am的褪黑素水平明顯升高，與正常個體的褪黑素水平分布曲線一致。

表2 重度OSAHS患者經(jīng)3個月CPAP治療后不同時間點褪黑素水平（±s）Table2 Patientsw ith severeOSAHShadmelatonin levelsatdifferent time pointsafter3monthsof CPAP treatment±s)

表2 重度OSAHS患者經(jīng)3個月CPAP治療后不同時間點褪黑素水平（±s）Table2 Patientsw ith severeOSAHShadmelatonin levelsatdifferent time pointsafter3monthsof CPAP treatment±s)

P值0.044 0.015 0.09時間10:00 pm 2:00 am 7:00 am治療前16.74±6.32 27.52±10.48 34.92±13.37治療后43.37±11.54 76.02±14.21 64.33±18.53

2.3 褪黑素水平與臨床其他監(jiān)測指標(biāo)的相關(guān)性分析 夜間最低血氧飽和度與10:00 pm、2:00 am和7:00 am的褪黑素水平分別做相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，最低血氧飽和度和不同時間點的褪黑素水平均有較好的相關(guān)性，R值分別為0.877（P=0.022）、0.929（P=0.007）和0.904（P=0.013）；控制了CPAP治療的影響因素后進行偏相關(guān)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2:00 am的褪黑素水平與AHI相關(guān)（r=0.915，P=0.029），與ESS評分相關(guān)（r=0.816，P=0.092）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；7:00 am褪黑素水平與AHI顯著相關(guān)（r=0.96，P=0.009），與ESS評分結(jié)果也顯著相關(guān)（r=0.882，P=0.048）。

3 討論

褪黑素是人體松果腺分泌的一種神經(jīng)激素，通過傳遞光照周期信號，具有調(diào)節(jié)人體晝夜節(jié)律的作用，目前新的研究發(fā)現(xiàn)MT還具有抗氧化及免疫調(diào)節(jié)作用[5]。健康人群中褪黑素的分泌曲線有典型的特征性，其在夜間處于深睡眠階段的2:00 am～4:00 am分泌達(dá)高峰，醒后褪黑素分泌水平降低，白天的褪黑素水平可能只有夜間的1/10～1/5[5-6]。而且褪黑素的分泌水平隨著年齡的增長而呈現(xiàn)明顯降低的趨勢。重度睡眠呼吸暫停低通氣綜合癥的患者一方面由于夜間頻繁的低通氣/氣道閉塞而發(fā)生微覺醒[7]，導(dǎo)致夜間睡眠質(zhì)量差影響MT在夜間的正常分泌，另一方面由于頻繁的缺氧/復(fù)氧可以通過氧化應(yīng)激性損傷引起一系列神經(jīng)內(nèi)分泌激素分泌異常，其中包括MT，并繼發(fā)嚴(yán)重的代謝紊亂綜合癥[5，7]。

我們的研究評估了32例重度OSAHS患者體內(nèi)褪黑素水平的變化情況，以及使用CPAP治療對這些患者褪黑素水平的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：①重度OSAHS患者褪黑素水平明顯降低，凌晨2:00am分泌減少，且出現(xiàn)分泌高峰期延后，在7:00 am反而出現(xiàn)較高水平的MT水平；②給予重度OSAHS患者以CPAP干預(yù)后，體內(nèi)的褪黑素水平整體升高，升高的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，且MT濃度曲線在凌晨2:00 am達(dá)高峰，白天分泌減少，與正常人群體內(nèi)MT分泌的特征一致[8-10]；③夜間最低血氧飽和度與不同時間點的褪黑素水平均有顯著相關(guān)性，褪黑素水平升高后伴隨有血氧飽和度的改善；④2:00 am和7:00 am的褪黑素水平與患者AHI和ESS評分結(jié)果具有較好的相關(guān)性，在控制了CPAP治療的因素后仍有統(tǒng)計學(xué)意義（除2:00 am的MT與ESS之外）。

其實不同時間點MT分泌水平是不同的，我們之所以截取夜間睡眠前后及睡眠過程中的MT水平進行分析，是因為這個時間段內(nèi)患者有睡眠質(zhì)量造成MT變化的直接影響，可以直觀發(fā)現(xiàn)夜間血氧飽和度下降與MT分泌減少有關(guān)，通過CPAP呼吸機治療減少微覺醒后夜間最低血氧飽和度和平均血氧飽和度升高，MT的夜間分泌也增加。另外，OSAHS患者的白天嗜睡也會導(dǎo)致白天的MT分泌水平發(fā)生改變。有研究者報道OSAHS患者午后血中褪黑素水平較健康對照人群有明顯的升高，即這部分患者夜間MT分泌減少，白天分泌增多，存在較為嚴(yán)重的MT分泌節(jié)律紊亂[6]。

我們的研究對OSAHS患者存在MT分泌減少和分泌節(jié)律紊亂的現(xiàn)象進行了觀察，并發(fā)現(xiàn)通過CPAP治療干預(yù)可以改善其MT分泌紊亂[11-12]，這是基于現(xiàn)象的觀察性研究，對于OSAHS患者發(fā)生MT分泌節(jié)律和分泌量顯著改變的機制并不清楚，可能與松果體功能下降有關(guān)。有研究報道顯示長期的睡眠呼吸紊亂可能通過氧化應(yīng)激損傷，選擇性激活依賴核因子kB（NF-kB）影響松果體的功能，從而導(dǎo)致褪黑素的分泌量減少，其次在應(yīng)激狀態(tài)下褪黑素受體降低也是影響褪黑素功能發(fā)揮的重要影響因素[13-14]。褪黑素通過氧化應(yīng)激參與了包括OSAHS在內(nèi)的多種疾病，如支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病患者中也可以發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)的MT水平下降，通過外源性補充褪黑素可以改善部分患者的睡眠質(zhì)量和失眠狀況[15]。

綜上所述，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)OSAHS患者存在體內(nèi)褪黑素分泌水平下降的現(xiàn)象，可通過CPAP呼吸機治療在改善OSAHS患者整體癥狀的基礎(chǔ)上，提高褪黑素分泌水平，對OSAHS患者睡眠監(jiān)測及治療提供一定的參考價值。為完善我們的研究結(jié)果，需要進一步進行24小時褪黑素水平的監(jiān)測，真正繪制重度OSAHS患者的褪黑素分泌曲線，并同時向機制研究努力，以期獲得更好的研究結(jié)果。

[1] Togeiro SM,Carneiro G,Ribeiro Fi lho FF,et al.Consequences of obst ructive sleep apnea on metabolic prof i le:a Population-Based Survey[J].Obesity(Silver Spring),2013,21(4):847-851.

[2] Hernandez C,Abreu J,Abreu P,et al.Nocturnal melatonin plasma levels in patients with OSAS:the effect of CPAP[J].J Eur Respir J,2007,30(3):496-500.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸學(xué)會睡眠呼吸疾病學(xué)組.阻塞性睡眠暫停低通氣綜合征診治指南（草案）[J].中華內(nèi)科雜志,2003,15(3):594-597.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸障礙學(xué)組,李慶云.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者持續(xù)氣道正壓通氣臨床應(yīng)用專家共識(草案)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2012,35(1):13-17.

[5] Claustrat B,Brun J,Chazot G.The basic physiology and pathophysiology of melatonin[J].Sleep Med Rev,2005,9(1):11-24.

[6] Ul fberg J,Micic S,St rem J.Af ternoon serum-melatonin in sleep disordered breathing[J].J Intern Med,1998,244(2):163-168.

[7] Svatikova A,Wolk R,Lerman LO,et al.Oxidative st ress in obstructive sleep apnea[J].Eur Hear t J,2005,26(22):2435-2439.

[8] Haimov I,Laudon M,Zisapel N,et al.Sleep disorders and melatonin rhythms in elder ly people[J].BMJ,1994,309(6948):167.

[9] Dahitz M,Alvarez B,Vignau J,et al.Delayed sleep phase syndrome response to melatonin[J]. Lancet,1991,337(8750):1121-1124.

[10]Reiter RJ.The melatonin rhythm:both a clock and a calendar[J].Experientia,1993,49(8):654-664.

[11]Epstein LJ,Kristo D,St rol lo PJ Jr,et al.Clinical guidel ine for the evaluation,management and longterm care of obst ructive sleep apnea in adul ts[J].J Clin Sleep Med,2009,5(3):263.

[12]Gi les TL,Lasserson TJ,Smith BJ,et al.Continuous positive airways pressure for obst ructive sleep apnoea in adul ts[J].Cochrane Database Syst Rev,2006:CD001106.

[13]Mul ler HL,Handwerker G,Wol lny B,et al.Melatonin secretion and increased daytime sleepiness in chi ldhood craniopharyngioma patients[J].J Clin Endocrinol Metab,2002,87(8):3993-3996.

[14]Vural EM,van Munster BC,de Rooi j SE.Optimal dosages for melatonin supplementation therapy in older adul ts:a systematic review of current literature[J].Drugs Aging,2014,31(6):441.

[15]Gumral N,Naziroglu M,Ongel K,et al.Antioxidant enzymes and melatonin levels in patients with cronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease during stable and exacerbation periods[J].Cel l Biochem Funct,2009,27(5):276-283.