劉亞平，杜凱月，2*，郭洪敏，聶志奎，李健*

(1.濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 濟(jì)寧 272011；2.濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250062；3.濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院骨關(guān)節(jié)外科，山東 濟(jì)寧 272011)

近年來發(fā)現(xiàn)，卵泡刺激素受體(follicle-stimulating hormone receptor，F(xiàn)SHR)、黃體生成素受體(1uteinizing hormone receptor，LHR)可存在于性腺外組織，如脂肪[1]、腎臟[2-3]、平滑肌細(xì)胞、胃壁細(xì)胞[4]、胰腺[5]、頜下腺[6]、某些惡性腫瘤細(xì)胞表面[7]等，骨組織中也有表達(dá)[8]。絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平下降，容易罹患骨質(zhì)疏松癥和骨關(guān)節(jié)炎，均是增齡性疾病，給人們生活帶來極大困擾。增齡是骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展的主要生物學(xué)因素，而肥胖是造成承重關(guān)節(jié)如膝關(guān)節(jié)發(fā)生骨關(guān)節(jié)炎的重要機(jī)械性因素。研究表明，雌激素水平下降而高促性腺激素分泌的絕經(jīng)后女性，其體內(nèi)潛在的卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)直接作用于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞造成骨量明顯減少，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展[9]。那么絕經(jīng)后女性FSH水平突然升高是否對(duì)膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)的發(fā)生及嚴(yán)重程度造成影響，目前未見報(bào)道。因此，作者觀察絕經(jīng)后女性膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎不同年齡分層人群的性激素水平、KOA的臨床癥狀和磁共振的變化，探討FSH與臨床癥狀和影像學(xué)嚴(yán)重程度的關(guān)系，評(píng)估其在KOA發(fā)病中的作用，為KOA的發(fā)病機(jī)制提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取自2016年1月至2016年12月在濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院骨關(guān)節(jié)外科行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)或保守治療的50歲以上絕經(jīng)后女性患者215例，按10歲為一組，分為三組。本研究納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1995年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)修訂的膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，對(duì)臨床確診為膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的患者進(jìn)行WOMAC量表評(píng)分、X線拍片、膝關(guān)節(jié)磁共振T2-mapping成像。WOMAC量表可評(píng)估膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎臨床癥狀，包括疼痛積分(0～20分)，僵硬積分(0～8分)和軀體功能積分(0～68分)3部分，24個(gè)參數(shù)，積分小于80分為輕度，積分80～120分為中度，積分大于120分為重度，積分越高表示骨關(guān)節(jié)炎的癥狀越重。按照Kellgren-Lawrence分級(jí)將X線片分為0-Ⅳ級(jí)(由2名獨(dú)立的影像學(xué)醫(yī)生按隨機(jī)順序分別對(duì)患者評(píng)級(jí))，其中0級(jí)正常，Ⅳ級(jí)關(guān)節(jié)破壞最嚴(yán)重。T2-mapping成像應(yīng)用SIEMENS TrioTim 3.0T磁共振掃描儀，采用8回波FSE軸位掃描，掃描參數(shù)：TR=1 000 ms，TE=26 ms，層厚4.0 mm，層間距2 mm，F(xiàn)OV 16 cm×16 cm，矩陣320×192，NEX=1，掃描時(shí)間15 min。在GE ADW 4.5工作站上處理圖像，由Functool軟件包生成T2-mapping色階圖，由同一個(gè)人分別測(cè)量股骨內(nèi)側(cè)髁、外側(cè)髁、髕骨內(nèi)、外側(cè)軟骨的T2值，取四個(gè)部位的平均T2值，在T2-mapping圖對(duì)應(yīng)區(qū)域勾畫興趣區(qū)(region of interest，ROI)，測(cè)量時(shí)盡量包括軟骨全層。排除標(biāo)準(zhǔn)為：任何患有甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、肝腎疾病、糖尿病、血脂異常等影響骨代謝疾病及服用雌激素治療者、近3個(gè)月內(nèi)有類固醇藥物應(yīng)用史予以排除。該研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者在納入本研究之前均給予詳細(xì)解釋，并簽署知情同意書。

1.2 檢測(cè)指標(biāo) 取空腹血清標(biāo)本，采用羅氏Cobase 601免疫測(cè)定分析儀的電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(1uteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)，采用羅氏Cobas 8000全自動(dòng)生化分析儀的酶比色法測(cè)定空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)。

2 結(jié) 果

2.1 不同年齡分層人群的身高、體重、BMI、WOMAC評(píng)分、T2-mapping比較 絕經(jīng)后女性KOA患者隨著年齡增加，身高、體重、體重指數(shù)無顯著變化，WOMAC評(píng)分、平均T2值顯著增加(見表1)。

2.2 不同年齡分層人群的血糖、血脂、性激素水平變化 絕經(jīng)后女性KOA患者隨著年齡增加，甘油三酯、膽固醇、血糖無顯著變化；血清FSH水平在50～60歲組最高，之后隨著年齡增加，血清FSH濃度顯著下降，與此同時(shí)，我們檢測(cè)同期絕經(jīng)前40～49歲女性KOA患者血清FSH水平(7.74±2.61)mIU/mL，與絕經(jīng)后KOA患者各年齡組均有顯著性差異。血清LH、E2在絕經(jīng)后隨年齡增加逐漸降低，LH下降有顯著性，E2下降無顯著性(見表2)。

2.3 不同血清FSH水平下WOMAC評(píng)分、T2值的變化 血清FSH按照高低分為兩組，高FSH組(>40 mIU/mL)、低FSH組(<40 mIU/mL)，高FSH組有50～60歲患者42例，61～70歲患者45例，大于70歲患者26例，低FSH組有50～60歲患者37例，61～70歲患者40例，大于70歲患者25例，與FSH>40 mIU/mL組比較，F(xiàn)SH<40 mIU/mL組的年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但WOMAC評(píng)分、T2值顯著增加(見表3)。

表1 各年齡組研究對(duì)象的一般臨床特征

表2 各年齡組研究對(duì)象的血脂、血糖、性激素水平比較

表3 FSH高低組的年齡、WOMAC評(píng)分、T2值比較

圖1 矢狀位T2-mapping示髕骨軟骨形態(tài)規(guī)整，髕骨外側(cè)處軟骨增厚，信號(hào)均勻，相對(duì)應(yīng)區(qū)域軟骨下骨可見片狀高信號(hào)影

圖3 矢狀位T2-mapping示髕骨外側(cè)及股骨滑車外側(cè)髁軟骨缺損，為MRI Ⅳ級(jí)軟骨病變

2.4 典型病例 a)54歲患者，右膝關(guān)節(jié)疼痛半年，上下樓及蹲起受限，F(xiàn)SH>40 mIU/mL，影像學(xué)資料見圖1～2；b)68歲患者，右膝關(guān)節(jié)疼痛5年，活動(dòng)受限，F(xiàn)SH<40 mIU/mL，影像學(xué)資料見圖3～4。

圖2 軸位T2-mapping示髕骨軟骨信號(hào)色階均勻，邊緣光滑，ROI T2值分別為35.027 ms、40.031 ms

圖4 軸位T2-mapping示髕骨軟骨及股骨滑車外側(cè)髁信號(hào)色階不均勻，輪廓不整，髕骨外側(cè)及股骨滑車外側(cè)軟骨局部缺損，鄰近軟骨T2值分別為47.536 ms、49.538 ms

3 討 論

隨著年齡增長(zhǎng)，局部骨贅形成及骨關(guān)節(jié)炎患病率呈增高趨勢(shì)，說明增齡是骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展的主要生物學(xué)因素，而肥胖是造成骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病的重要機(jī)械性因素。季錦飛[11]將35～70歲膝骨關(guān)節(jié)炎患者按照5歲為一組分組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)病年齡較早的骨關(guān)節(jié)炎患者比發(fā)病年齡較晚的患者BMI小，研究表明，隨年齡增長(zhǎng)，膝骨關(guān)節(jié)炎的BMI增加，發(fā)病年齡在60～70歲之間的BMI達(dá)到峰值，表明發(fā)病年齡越大，膝骨關(guān)節(jié)炎患者的機(jī)械因素影響越大。但這篇文章沒有區(qū)分男女。另有彭小丁[12]觀察長(zhǎng)沙地區(qū)絕經(jīng)前后女性FSH水平，將20～82歲女性以10歲為一組分組統(tǒng)計(jì)，BMI未見顯著性差異。本研究觀察到50歲以上絕經(jīng)后女性膝骨關(guān)節(jié)炎患者，身高、體重、BMI未見顯著性差異，與彭小丁觀察一致。

FSH和LH是垂體分泌的糖蛋白激素，F(xiàn)SH刺激卵泡分泌雌激素，同時(shí)受雌激素負(fù)反饋調(diào)節(jié)。絕經(jīng)時(shí)卵巢功能衰退，雌激素水平驟降，下丘腦-垂體軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)降低，垂體前葉分泌的FSH大量增加，因此FSH升高也被看做絕經(jīng)期標(biāo)志。中國(guó)成年女性血清FSH大約在40歲之前處于較低水平，之后隨年齡增長(zhǎng)而快速增加，并達(dá)到一生中的最大值。大約從60歲開始又隨年齡增長(zhǎng)而下降，絕經(jīng)后FSH是絕經(jīng)前的7.3倍。彭小丁的報(bào)道也同樣指出50～59歲年齡組的絕經(jīng)后女性FSH水平最高。本研究觀察絕經(jīng)后女性KOA患者體內(nèi)性激素水平，按年齡分層，50～60歲組、61～70歲組、大于70歲組FSH、LH呈顯著下降趨勢(shì)，E2水平低下，各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與前人研究結(jié)果相同，提示女性絕經(jīng)后雌激素水平驟降，受負(fù)反饋影響FSH水平升高，但50～60歲呈現(xiàn)高峰，此后隨年齡增長(zhǎng)逐漸下降。

骨關(guān)節(jié)炎診斷通過臨床表現(xiàn)及X線片、采用KL分級(jí)評(píng)估KOA嚴(yán)重程度。但傳統(tǒng)的X線片無法直接顯示膝關(guān)節(jié)軟骨，尤其對(duì)早期KOA的診斷不敏感[13]。而膝關(guān)節(jié)磁共振T2mapping成像采用多回波序列測(cè)量組織的T2值，在KOA早期軟骨沒有發(fā)生形態(tài)學(xué)改變時(shí)T2值就會(huì)升高[14]。關(guān)節(jié)軟骨早期損傷主要表現(xiàn)為膠原蛋白丟失、膠原纖維排列方式改變、水分增加，隨著基質(zhì)成分丟失，軟骨表面摩擦及水分子通透性增高，均導(dǎo)致T2值升高。本研究觀察絕經(jīng)后女性KOA患者隨年齡增加，WOMAC評(píng)分、平均T2值均顯著增加，說明骨關(guān)節(jié)炎是隨年齡增加的慢性、退行性、進(jìn)行性疾病。

傳統(tǒng)認(rèn)為，絕經(jīng)后雌激素水平下降是唯一的導(dǎo)致骨質(zhì)疏松原因，骨吸收大于骨形成；垂體分泌的FSH，雖然受體內(nèi)性腺激素負(fù)反饋，但其能直接增強(qiáng)破骨細(xì)胞的形成和功能，絕經(jīng)后體內(nèi)增高的FSH水平加速骨質(zhì)疏松的發(fā)生[15]。Devleta B等人研究繼發(fā)性閉經(jīng)對(duì)骨密度的影響，絕經(jīng)后女性根據(jù)FSH水平高低，分為高促性腺激素分泌組(FSH>40 mIU/mL)和低促性腺激素分泌組(FSH<40 mIU/mL)，正常對(duì)照組為年齡40歲以下月經(jīng)正常女性，研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性腰椎骨密度明顯低于正常組，高促性腺激素分泌組的腰椎骨密度明顯低于低促性腺激素分泌組，高促性腺激素分泌組的FSH與腰椎骨密度呈明顯負(fù)相關(guān)，而低促性腺激素分泌組并未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)性，結(jié)果提示高促性腺激素分泌的絕經(jīng)后女性，其體內(nèi)潛在的FSH直接作用于骨代謝造成骨量明顯減少。但FSH是否對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生造成影響未見報(bào)道。本研究觀察到與高促性腺激素分泌組相比，絕經(jīng)后女性低促性腺激素分泌組的WOMAC評(píng)分和T2值增高，同時(shí)排除年齡、雌激素的影響，提示FSH水平的下降，骨關(guān)節(jié)炎癥狀加重，具體作用機(jī)理目前不清楚。膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎(KOA)相關(guān)的信號(hào)通路主要調(diào)控軟骨細(xì)胞的增殖和凋亡，與軟骨細(xì)胞增殖相關(guān)的信號(hào)通路主要是Notch信號(hào)通路[16-17]和Wnt信號(hào)通路[18-19]；與軟骨細(xì)胞凋亡相關(guān)的信號(hào)通路主要有趨化因子(基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1)/趨化因子受體4信號(hào)通路、TLR4信號(hào)通路、MAPKs信號(hào)通路；而同時(shí)調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞增殖和凋亡的信號(hào)通路有Hippo-YAP信號(hào)通路和ERK 1/2信號(hào)通路。絕經(jīng)后女性體內(nèi)FSH與其受體相互作用是否干擾軟骨增殖或凋亡的信號(hào)通路，從而減弱軟骨細(xì)胞的增殖或加速軟骨細(xì)胞的凋亡，加重KOA的發(fā)生，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

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