張 嫻,劉 莉

血糖變異性是2型糖尿病患者并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的重要因素[1]。胰島素抵抗是50%～80%的2型糖尿病患者的致病原因[2]。兩者與2型糖尿病病程交錯(cuò)并存，也是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展加重的原因之一[3]，隨著現(xiàn)代工作節(jié)奏加快以及生活方式的改變其2型糖尿病患病率逐年攀升。繼糖尿病患者病程的延長(zhǎng)，用藥量隨之增多，探索有一定療效的中藥或具有重要意義。白藜蘆醇在動(dòng)物試驗(yàn)方面報(bào)道較多，臨床應(yīng)用尚少報(bào)道，我們選擇2型糖尿病患者在基礎(chǔ)治療同時(shí)加用不同劑量的白藜蘆醇軟膠囊，比較患者治療前后餐后血糖變異及胰島素抵抗變化，為臨床治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇2013-03至2015-11我院就診的糖尿病患者80例，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為4組，每組20例，A組男12例，女8例，平均 (57.5±5.9)歲，糖尿病病程 (12.13±4.5)年, B組男11例，女9例，平均(58.3±5.7)歲，糖尿病病程(11.11±3.5)年，C組男12例，女8例，平均(58.4±4.8)歲,糖尿病病程 (12.13±4.4)年， D組男13例，女7例，平均(57.6±5.7)歲，糖尿病病程(12.14±4.5)年，4組在年齡、性別、糖尿病病程上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性。

1.2 診斷及納入標(biāo)準(zhǔn) 納入患者均遵從 1999 年世界衛(wèi)生組織指定的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)有典型癥狀+空腹血糖≥7.01 mmol/L；(2)有典型癥狀+隨機(jī)血糖值≥11.1 mmol/L；(3)無(wú)典型癥狀+空腹血糖≥7.01mmol/L+糖耐量試驗(yàn)2h血糖≥11.1 mmol/L；(4)無(wú)典型癥狀+隨機(jī)血糖值≥11.1 mmol/L+糖耐量試驗(yàn)2h血糖≥11.1 mmol/L。空腹為至少8 h內(nèi)無(wú)能量攝入。以上4 項(xiàng)具備任意一項(xiàng)均可診斷為糖尿病。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)1型糖尿病患者；(2)糖尿病急性并發(fā)癥發(fā)病2個(gè)月內(nèi)者；(3)合并感染者；(4)妊娠或哺乳期婦女；(5)不同意簽署參加試驗(yàn)同意書(shū)的患者、可能對(duì)本試驗(yàn)藥物過(guò)敏及不能耐受者。本研究通過(guò)武警云南總隊(duì)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.5 藥物及服藥方法 所有患者基礎(chǔ)治療相同，包括糖尿病健康教育、適量運(yùn)動(dòng)、嚴(yán)格控制飲食[優(yōu)質(zhì)低蛋白、蛋白質(zhì)總量≤0.8 g/(kg·d)], 胰島素及降糖藥。其中，A、B、C組在此治療上給予白藜蘆醇軟膠囊(成都普瑞法科技開(kāi)發(fā)有限公司，批號(hào)：20130409，單味藥，純度大于95%)具體治療如下:A組口服白藜蘆醇軟膠囊250 mg,2次/d， B組口服白藜蘆醇軟膠囊350 mg, 2次/d， C組口服白藜蘆醇軟膠囊500 mg, 2次/d，3組均服用12周。D組為對(duì)照組，僅進(jìn)行基礎(chǔ)治療。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料比較 比較各組年齡、性別、舒張壓、BMI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療前與12周末各組的血壓、血脂、BMI、血糖的比較,血壓、血脂、BMI治療前后自身比較無(wú)差異。C組空腹血糖治療前與12周末自身比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其他幾組無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。

2.2 FPG、HbA1c、餐后血糖、血糖變異性、血糖標(biāo)準(zhǔn)差變化 治療前FPG、FINS、HbA1c、三餐后血糖、血糖變異性、血糖標(biāo)準(zhǔn)差均數(shù)接近，治療12周后A組、B組和D組FPG、FINS、HbA1c、餐后血糖、血糖變異性、血糖標(biāo)準(zhǔn)差無(wú)明顯變化。C組FPG、FINS、HbA1c、三餐后血糖、血糖變異性、血糖標(biāo)準(zhǔn)差有明顯變化，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

2.3 治療前后胰島素抵抗指數(shù)比較 A、B組治療1、3、8、12周末與治療前與D組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，C組治療第12周末與治療前及與D組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

比較指標(biāo)A組B組C組D組年齡(歲)57.5±5.958.3±5.758.4±4.857.6±5.7n(男/女)15(8/7)15(9/6)15(7/8)15(8/7)BMI(kg/m2) 治療前23.56±3.2823.96±3.3925.14±4.3224.86±3.45 治療后24.32±3.2423.73±3.4725.15±4.4724.77±3.38收縮壓(mmHg) 治療前122.33±4.30136.64±6.38125.45±5.13121.21±6.25① 治療后123.26±3.50124.76±6.45126.45±5.22121.56±4.38舒張壓(mmHg) 治療前83.62±3.5682.34±3.4283.47±3.5184.43±4.68 治療后83.53±3.7682.36±3.3184.43±3.4683.45±4.57三酰甘油(mmol/L) 治療前2.01±0.842.08±0.632.08±0.522.02±0.75 治療后2.06±0.532.01±0.232.01±0.522.04±0.63膽固醇(mmol/L) 治療前5.20±0.275.02±0.535.20±0.344.72±0.45 治療后5.32±0.874.58±0.535.15±0.564.42±0.87空腹血糖(mmol/L) 治療前8.26±1.568.73±1.628.65±1.588.85±1.82 治療后8.24±1.768.84±1.527.11±1.79①8.20±1.32

注：與治療前比較， ①P<0.05

分組平均血糖餐后2h血糖早餐午餐晚餐24h血糖差值FISNHbA1c血糖變異性血糖標(biāo)準(zhǔn)差A(yù)組 治療前10.82±1.4210.98±1.4410.97±1.3411.68±1.254.63±1.2420.83±1.337.57±1.312.75±1.432.23±1.25 治療后10.75±1.6510.53±1.3210.88±1.4611.11±1.244.52±1.3320.81±1.247.46±1.133.23±1.222.41±1.26B組 治療前10.43±1.5310.36±1.2710.21±1.3611.81±1.364.13±1.3621.14±1.307.46±1.153.46±1.352.53±0.34 治療后10.57±1.6510.24±1.4210.87±1.2511.21±1.264.24±1.2520.86±1.627.46±1.133.54±1.261.65±0.22C組 治療前10.65±1.2210.38±1.1710.26±1.4211.35±1.544.42±1.5421.42±1.367.37±1.533.53±0.262.53±0.34 治療后8.74±1.648.37±1.268.35±1.339.26±1.322.31±1.2116.57±1.146.36±1.482.31±0.351.65±0.22D組 治療前10.56±1.4310.47±1.2610.17±1.5311.83±1.364.83±1.3621.52±1.537.56±1.633.42±0.372.42±0.41 治療后10.32±1.5410.18±1.2210.96±1.6211.25±1.534.25±1.5320.76±1.757.32±1.443.35±0.242.40±0.42F2.2422.5133.3613.6422.2562.2383.4272.4252.532P0.0350.0260.0130.0160.0240.0270.0150.0200.023

注：A組口服白藜蘆醇軟膠囊250 mg, B組口服白藜蘆醇軟膠囊350 mg,C組口服白藜蘆醇軟膠囊500 mg,D組為基礎(chǔ)治療

2.4 治療前后胰島素敏感指數(shù)比較 A、B組治療1、3、8、12周末與治療前與D組比較，差異無(wú)明顯變化，C組治療第12周末與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表4)。

2.5 不良反應(yīng) 白藜蘆醇軟膠囊說(shuō)明書(shū)有失眠、關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)，A、B、C組治療的不同劑量中，無(wú)上述情況發(fā)生，也無(wú)因故停藥者，患者的多食、多飲、乏力、多汗等多有好轉(zhuǎn)，且血糖波動(dòng)較小。

分組治療前治療后1周治療后3周治療后8周治療后12周tPA組4.13±1.254.82±1.364.23±1.214.13±1.323.13±1.421.3450.135B組4.23±1.254.35±1.304.26±1.344.41±1.514.25±1.311.1510.326C組4.52±1.354.51±1.314.62±1.423.56±1.442.11±1.343.2540.011D組4.57±1.444.43±1.424.35±1.464.52±1.404.53±1.411.4360.321

注：A、B、C組為基礎(chǔ)治療加不同劑量白藜蘆醇軟膠囊；D組為基礎(chǔ)治療

分組治療前治療后1周治療后3周治療后8周治療后12周tPA組-3.13±1.42-3.72±1.32-3.25±1.25-3.52±1.46-3.24±1.211.4510.145B組-3.43±1.53-3.34±1.42-3.32±1.53-3.43±1.53-3.41±1.531.3230.346C組-3.54±1.25-3.35±1.34-3.65±1.35-3.02±1.43-2.65±1.223.3610.011D組-3.43±1.42-3.62±1.45-3.57±1.34-3.44±1.32-3.82±1.261.3620.341

注：A、B、C組為基礎(chǔ)治療加不同劑量白藜蘆醇軟膠囊；D組為基礎(chǔ)治療

3 討 論

傳統(tǒng)認(rèn)為糖尿病的治療多傾向于藥物降血糖，隨著近年來(lái)糖尿病病理生理機(jī)制研究的不斷深入，逐漸認(rèn)識(shí)到糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展除了與血糖整體水平升高有關(guān)外，血糖變異性也顯得十分重要。有研究認(rèn)為，血糖變異性是糖尿病患者全因死亡率、心血管死亡率、癌癥死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[4]。平均空腹血糖變異性或許是總死亡率的預(yù)測(cè)指標(biāo)，在實(shí)際臨床中，對(duì)于2 型糖尿病患者選擇降糖方案時(shí)，不僅要降糖達(dá)標(biāo)，也要關(guān)注降糖過(guò)程，減少血糖變異性帶來(lái)的危害。一般情況下，糖尿病血糖變異性較小的患者其微血管并發(fā)癥發(fā)生率會(huì)明顯較低[5]。目前較提倡早期聯(lián)合藥物治療，使其不同藥物之間的作用相互協(xié)同，穩(wěn)定患者的血糖，從而降低使得因藥物單純降低空腹血糖而未控制血糖變異性造成的不良反應(yīng)[6]。血糖變異性對(duì)糖尿病患者造成損害的潛在機(jī)制目前還不清楚，有研究血糖變異性造成的氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡及機(jī)體細(xì)胞內(nèi)環(huán)境改變可能在預(yù)后不良的糖尿病患者中扮演著重要作用[7]，血糖變異性對(duì)機(jī)體的危害程度遠(yuǎn)大于高血糖，因?yàn)闄C(jī)體組織細(xì)胞對(duì)穩(wěn)定的高血糖環(huán)境具有一定的適應(yīng)能力，形態(tài)功能受損程度相對(duì)較輕，而處于大幅度血糖波動(dòng)的環(huán)境時(shí)，由于適應(yīng)能力欠缺，會(huì)加速細(xì)胞形態(tài)和功能的損害[8]。

HOMA-IR是指人體內(nèi)胰島素受體對(duì)胰島素敏感性降低，在同等量胰島素的生物學(xué)反應(yīng)低于預(yù)計(jì)正常水平，表現(xiàn)為靶器官或靶組織如肝臟、肌肉、脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性或反應(yīng)性降低。在2型糖尿病患中，HOMA-IR和胰島β細(xì)胞功能損害多共同存在，誰(shuí)占主導(dǎo)難以闡明[9]。胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞胰島素分泌功能受損是2型糖尿病兩個(gè)最重要的病理生理學(xué)因素。但二者在2型糖尿病發(fā)病過(guò)程中哪一個(gè)是始動(dòng)因素尚不十分明了。有學(xué)者認(rèn)為在大多數(shù)2型糖尿病患者胰島素抵抗發(fā)生最早[10],為了維持血糖水平穩(wěn)定, 胰島β細(xì)胞不得不分泌更多的胰島素進(jìn)行代償, 但長(zhǎng)期的胰島素抵抗終會(huì)使β細(xì)胞不堪重負(fù), 其胰島素分泌達(dá)到頂峰后逐漸減少, 一旦代償性的胰島素分泌不能與胰島素抵抗相平衡, 血糖就不可避免地升高, 從而發(fā)生糖尿病[11]。

2型糖尿病患者50%～80%存在HOMA-IR，HOMA-IR是多種疾病的危險(xiǎn)因子，也是2型糖尿病患病的危險(xiǎn)因子之一，與2型糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展、及預(yù)后密切相關(guān)[12]。將HOMA-IR分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)，有其實(shí)用性及對(duì)臨床治療后評(píng)價(jià)的客觀性，本課題均系常規(guī)治療的糖尿病患者，HOMA-IR級(jí)別多Ⅱ級(jí)，經(jīng)白藜蘆醇治療后降為Ⅰ級(jí)，筆者認(rèn)為HOMA-IR降低是白藜蘆醇有穩(wěn)定血糖或改善血糖變異的結(jié)果。因HOMA-IR的多種算法均與血糖值相關(guān)，控制血糖或穩(wěn)定血糖后，HOMA-IR值自然降低。糖尿病時(shí)胰島β細(xì)胞多有損傷，胰島β細(xì)胞功能損害的主要原因是高血糖、血糖波動(dòng)性和脂毒性[14]。長(zhǎng)時(shí)高血糖或血糖變異性增高而降低胰島β細(xì)胞葡萄糖運(yùn)載體2的水平及對(duì)血糖的感應(yīng)能力從而影響胰島β細(xì)胞的胰島素產(chǎn)生和釋放；與此同時(shí)損害胰島β細(xì)胞的能量代謝；加快胰島β細(xì)胞凋亡，干擾胰島素基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯等，終使胰島β細(xì)胞功能受損。脂毒性則是通過(guò)高水平的游離脂肪酸在胰島β細(xì)胞中堆積或引起誘導(dǎo)型一氧化氮增加或激活過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ等方面致使胰島β細(xì)胞凋亡[14]。因此糖尿病在降血糖的同時(shí)，注意保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能，白藜蘆醇的配合使用能較好解決這一問(wèn)題。

白藜蘆醇是一種天然的多酚類化合物，1940年，日本科學(xué)家高崗從白藜蘆中分離出了白藜蘆醇，后在多種中草藥和其他植物中均能提取。目前，在動(dòng)物層面對(duì)白藜蘆醇的研究較多 ，確有其廣泛的生物活性，如抗炎、抗菌、抗氧化、清除自由基、抗腫瘤、抗輻射、降血糖、降低血脂、對(duì)抗血小板聚集等作用[12]。

本研究用不同劑量的白藜蘆醇軟膠囊分組協(xié)助治療2型糖尿病患者60例，與常規(guī)治療組20例患者進(jìn)行比較研究，結(jié)果顯示A、B、C組患者在改善FPG、HbA1c、餐后血糖、血糖變異性、血糖標(biāo)準(zhǔn)差方面與劑量及時(shí)間有關(guān)，服用白藜蘆軟膠囊醇1000 mg/d時(shí)，C組療效明顯優(yōu)于A、B、D組，治療12周后C組與治療前比較FPG下降1.57 mmol/L，ISN下降4.85，HbA1c下降1.01%,平均血糖下降1.91 mmol/L，早餐后2 h血糖波動(dòng)值2.01 mmol/L, 中餐后2 h血糖波動(dòng)值1.91 mmol/L，晚餐后2 h血糖波動(dòng)值2.09 mmol/L，24 h血糖差值為2.11 mmol/L,血糖變異性下降1.22,mmol/L，血糖標(biāo)準(zhǔn)差下降0.88，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。D組治療前后自身比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。C組與D組治療后比較差有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。C組的HOMA-IR由治療前的Ⅱ級(jí)均在治療后降為Ⅰ級(jí)， C組明顯優(yōu)于D組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明白藜蘆醇軟膠囊對(duì)FPG、ISN、HbALc、HOMA-IR、ISI、平均血糖值、血糖變異性、血糖標(biāo)準(zhǔn)差有治療或改善作用，同時(shí)對(duì)胰島β細(xì)胞有保護(hù)作用，提高胰島素敏感性。

總之，服用白藜蘆醇軟膠囊 750～1000 mg/d，治療10～12周后，對(duì)糖尿病患者發(fā)揮降血糖或穩(wěn)定血糖作用，且不良反應(yīng)少，在穩(wěn)定血糖的同時(shí)，使患者三餐后血糖的波動(dòng)減少，血糖變異性及血糖標(biāo)準(zhǔn)差均值下降，HOMA-IR的等級(jí)降低，ISI敏感性提高，白藜蘆醇軟膠囊是糖尿病患者聯(lián)合治療的較好選擇。

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