王立臣 陳 珍 湯文兵 陳江平 白東海

口腔鱗狀細(xì)胞癌(Oral squamous cell carcinoma，OSCC)是目前最常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤之一，約占所有口腔癌的90%以上。盡管化療藥物和手術(shù)治療在近十多年中取得了很大的進(jìn)步，但口腔鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后依然很差，能達(dá)到5年的生存率仍不足50%[1]，原位復(fù)發(fā)、頸部轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率高以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是造成患者預(yù)后差、生存率低的主要原因[2-3]。

近年來(lái)，microRNA(miRNA)在癌癥發(fā)生中的作用已成為研究熱點(diǎn)，有研究表明microRNA 在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要的調(diào)控作用[4-11]。microRNA 參與調(diào)控腫瘤的多個(gè)方面，包括轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、細(xì)胞凋亡、血管生成、腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。microRNA既可以作為誘癌基因參與惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)育，又可作為抑癌基因參與控制惡性腫瘤的形成[12]。因此，microRNA 作為分子生物學(xué)指標(biāo)在臨床判斷口腔癌的發(fā)生及預(yù)后方面具有一定的指導(dǎo)意義。就目前而言，針對(duì)與OSCC發(fā)生的相關(guān)microRNA的研究已有部分報(bào)道，且表明miR-186，miR-494和miR-3651等microRNA在口腔鱗狀細(xì)胞癌患者中均有高表達(dá)[13]，且在一定程度上，可以作為診斷口腔鱗狀細(xì)胞癌的一個(gè)生化指標(biāo)。

目前針對(duì)口腔鱗狀細(xì)胞癌的治療，依舊采用手術(shù)為主，放化療為輔的治療手段[14]，然而臨床上眾多患者由于分期高、腫瘤瘤體體積大等原因在診斷之初就已經(jīng)失去了手術(shù)的條件，生存質(zhì)量嚴(yán)重下降，生存期明顯縮短[15]。新輔助化療即針對(duì)術(shù)前診斷腫瘤分期高、瘤體體積大，導(dǎo)致手術(shù)條件喪失或手術(shù)難度大而無(wú)法進(jìn)行手術(shù)的患者，通過(guò)術(shù)前相應(yīng)療程的化療，達(dá)到降低腫瘤分期，減小腫瘤瘤體體積，以達(dá)到手術(shù)進(jìn)行條件[16]。此外，由于化療藥物對(duì)患者帶來(lái)的毒副作用較強(qiáng)，臨床上有研究將新輔助化療聯(lián)合中藥進(jìn)行抗癌的治療，為口腔鱗狀細(xì)胞癌的治療提供了新的思路和治療途徑。

雖然新輔助化療已在口腔鱗狀細(xì)胞癌治療過(guò)程中取得了一定研究進(jìn)展[17-18]，但對(duì)于新輔助化療聯(lián)合中藥治療口腔鱗狀細(xì)胞癌，以及治療前后microRNA表達(dá)水平的變化的研究無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道，因此筆者希望通過(guò)比較單一的新輔助化療及聯(lián)合平消膠囊的新輔助化療來(lái)治療口腔鱗狀細(xì)胞癌的臨床效果，評(píng)價(jià)聯(lián)合用藥的意義；并選擇了14個(gè)與口腔鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)性較強(qiáng)的microRNA作為研究目標(biāo)，比較化療前后口腔鱗狀細(xì)胞癌患者組織中microRNA表達(dá)水平的變化，并以期將microRNA表達(dá)水平的變化為預(yù)后的療效指標(biāo)。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

選取2016年1月—2017年1月在我院口腔科住院治療的口腔鱗狀細(xì)胞癌癌患者98例，住院前均未進(jìn)行放、化療及其他治療，所有患者均經(jīng)組織病理學(xué)診斷確證。其中，男54例，女44例，平均年齡(58.1±6.9)歲?；颊吣[瘤位置：牙齦部16例，唇部24例，腭部28例，舌部23例，頰黏膜部7例。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)32例，無(wú)轉(zhuǎn)移66 例。根據(jù)TNM腫瘤等級(jí)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期20例，Ⅱ期37例，Ⅲ期22例，Ⅳ期19例。分別對(duì)所有患者治療前后的口腔鱗狀細(xì)胞癌組織進(jìn)行留取，放置于液氮中進(jìn)行保存以備檢。同時(shí)，留取在口腔科進(jìn)行治療的非腫瘤患者黏膜組織標(biāo)本50例，作為樣本的對(duì)照組，其中，男24例，女26例，平均年齡(60.2±5.7)歲，與口腔鱗癌患者在性別、年齡等一般情況無(wú)差異。

1.2 治療方案

對(duì)以上口腔鱗狀細(xì)胞癌患者隨機(jī)分成兩組，各49例。單一的新輔助化療組即TPF(多西他賽+順鉑+ 5-氟尿嘧啶)組，TPF聯(lián)合平消膠囊治療組(以下簡(jiǎn)稱(chēng)TPF+PX組)，兩組患者在性別、年齡及分期等方面無(wú)顯著性差異(P>0.05)。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)后實(shí)施。

TPF組：第1天靜脈滴注多西他賽(75 mg/m2)；第1～2天靜脈滴注順鉑(75 mg/m2)；第2～6天靜脈滴注5-氟尿嘧啶(1000 mg/m2)；3周為一個(gè)療程，應(yīng)用2～4個(gè)療程?；熯^(guò)程根據(jù)患者情況可減少輸液量和止吐藥用量。

TPF+PX組：在TPF給藥方案的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者病灶大小，口服平消膠囊每日2～3次，每次4～8粒，1個(gè)月為一個(gè)療程，應(yīng)用1～3個(gè)療程.

1.3 RNA的提取及檢測(cè)

將保存于液氮中的口腔鱗狀細(xì)胞癌組織及非腫瘤患者黏膜組織標(biāo)本研磨至粉末, 按照Trizol RNA抽提試劑盒(miRNeasy mini kit，Qiagen)操作說(shuō)明進(jìn)行提取。隨后按照反轉(zhuǎn)錄試劑盒(RevertAid?，Takara)操作說(shuō)明進(jìn)行cDNA的反轉(zhuǎn)錄，再以此cDNA為模板，利用 SYBR Green PCR 試劑盒(SYBR? Premix Ex TaqTM，Roche)進(jìn)行 Q-PCR儀器分析。采用96孔板，各樣本做3復(fù)孔。PCR程序?yàn)椋?5℃預(yù)熱10 min；95℃，15 s，60℃，1 min，共40個(gè)循環(huán)。采用線蟲(chóng)的 cel-miR-39 作為參比，記錄樣本的Ct值，ΔΔCt法計(jì)算microRNA的相對(duì)表達(dá)量。

1.4 療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

療效評(píng)價(jià)原則按照世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，總有效以CR+PR計(jì)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 新輔助化療后臨床有效率情況

新輔助化療后，通過(guò)臨床觀察及患者出院后回訪發(fā)現(xiàn)，TPF組完全緩解的口腔鱗狀細(xì)胞癌患者10例(20.41%)，部分緩解的口腔鱗狀細(xì)胞癌患者21例(42.86%)，平穩(wěn)的口腔鱗狀細(xì)胞癌患者12例(22.49%)，進(jìn)展的口腔鱗狀細(xì)胞癌患者6例(12.24%)，臨床總有效率63.26 %(31/49)。TPF+PX組完全緩解的口腔鱗狀細(xì)胞癌患者13例(26.53%)，部分緩解的口腔鱗狀細(xì)胞癌患者27例(55.10%)，平穩(wěn)的口腔鱗狀細(xì)胞癌患者5例(10.20%)，進(jìn)展的口腔鱗狀細(xì)胞癌患者4例(8.16%)，臨床總有效率81.63 %(40/49)。

表1 新輔助化療后口腔鱗狀細(xì)胞癌患者的臨床效果評(píng)價(jià) (n)

2.2 對(duì)照組與口腔鱗狀細(xì)胞癌組microRNA表達(dá)水平的比較

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，我們挑選了14個(gè)與OSCC極為密切相關(guān)的miRAN，其中有9個(gè)microRNA(miR-489，miR-129，miR-23a，miR-214，miR-210，miR-92，miR-21，miR-515-3，miR-338)在口腔鱗狀細(xì)胞癌組織或血清中均表現(xiàn)為高表達(dá)的趨勢(shì)，5個(gè)(miR-135b，miR-34a，miR-520h，miR-197，miR-378)表現(xiàn)為低表達(dá)的趨勢(shì)[2]。根據(jù)對(duì)我院收錄的98例口腔鱗狀細(xì)胞癌患者的腫瘤部位病變組織的RNA表達(dá)水平與未患口腔鱗狀細(xì)胞癌患者組織的RNA表達(dá)水平的比較，發(fā)現(xiàn)12個(gè)microRNA(miR-489，miR-129，miR-23a，miR-214，miR-210，miR-92，miR-515-3,miR-135b，miR-34a，miR-520h，miR-197，miR-378)的表達(dá)水平與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致，結(jié)果如圖1，圖2所示；另外，本研究發(fā)現(xiàn)miR-21，miR-338在口腔鱗狀細(xì)胞癌患者組織中的表達(dá)水平與對(duì)照組無(wú)顯著性差異(P>0.05)，這可能是因?yàn)榉N族差異或者檢測(cè)手段或儀器上的差異所造成。因此，為了將microRNA的表達(dá)水平與口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病及預(yù)后評(píng)價(jià)跟更準(zhǔn)確的關(guān)聯(lián)，我們選取了本研究中與文獻(xiàn)報(bào)道一致的7個(gè)(miR-489，miR-129，miR-23a，miR-214，miR-210，miR-92，miR-515-3)表達(dá)上調(diào)的和5個(gè)(miR-135b，miR-34a，miR-520h，miR-197，miR-378)表達(dá)下調(diào)的microRNA作為新輔助化療后的檢測(cè)指標(biāo)。

與對(duì)照組比，*P< 0.05，有差異；**P< 0.01，有顯著性差異

圖1對(duì)照組與口腔鱗狀細(xì)胞癌組相關(guān)microRNA表達(dá)水平上調(diào)的比較

注：與對(duì)照組比，*P< 0.05，有差異；**P<0..01，有顯著性差異

圖2對(duì)照組與口腔鱗狀細(xì)胞癌組中相關(guān)microRNA表達(dá)水平下調(diào)的比較

2.3 TPF和TPF+PX治療后口腔鱗狀細(xì)胞癌患者microRNA的表達(dá)水平變化

與治療前相比，7個(gè)高表達(dá)的microRNA(miR-489，miR-129，miR-23a，miR-214，miR-210，miR-92，miR-515-3)通過(guò)新輔助TPF化療及TPF聯(lián)合平消膠囊化療后，在一定程度上均出現(xiàn)了表達(dá)水平的下調(diào)，且逐步接近于正常的表達(dá)水平；恰恰相反，5個(gè)低表達(dá)的microRNA(miR-135b，miR-34a，miR-520h，miR-197，miR-378)在一定程度上均出現(xiàn)了表達(dá)水平的上調(diào)。另外，雖然TPF化療能夠明顯使腫瘤組織中的microRNA表達(dá)趨向于正?；?，但較于TPF聯(lián)合平消膠囊化療而言，其效果略于TPF聯(lián)合平消膠囊化組，如圖3所示，7個(gè)高表達(dá)的microRNA中除了miRNA-92外，其余6個(gè)的microRNA的表達(dá)水平均有顯著性差異(P<0.01)，而5個(gè)下調(diào)microRNA的表達(dá)水平，兩組之間并沒(méi)有表現(xiàn)出顯著差異(P>0.05)。

3 討論

注：TPF組或TPF+PX組與治療前相比，*P<0.05，有差異；**P<0.01，有顯著性差異。TPF組與TPF+PX組相比，#P<0.05，有差異；##P<0.01，有顯著性差異

圖3 TPF及TPF+PX新輔助化療前后口腔鱗狀細(xì)胞癌患者miRNA的表達(dá)水平

口腔癌的發(fā)生是一個(gè)從正常組織-低級(jí)別瘤變-中級(jí)別瘤變-高級(jí)別瘤變-原位癌-浸潤(rùn)癌的逐漸進(jìn)展的過(guò)程。在臨床上眾多患者由于分期高、腫瘤瘤體體積大等原因在診斷之初就已經(jīng)失去了手術(shù)的條件，因此臨床上常用新輔助化療的方法進(jìn)行治療，以期達(dá)到手術(shù)的治療。由于化療藥物對(duì)患者帶來(lái)的毒副作用較強(qiáng)，臨床上新輔助化療聯(lián)合中藥進(jìn)行抗癌的治療的方案成為一種新的治療途徑。而本研究所聯(lián)用的平消膠囊為純中藥抗腫瘤制劑，主要成分為郁金、馬錢(qián)子粉、仙鶴草、五靈脂、白礬、火硝、干漆(制)、枳殼(麩炒) 等[19]，在臨床上應(yīng)用已有40余年的歷史，具有扶正祛邪，活血化瘀，清熱解毒，止痛散結(jié)等療效，能提高機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫功能，緩解腫瘤患者的痛苦，提高生存質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期，起到了積極作用；且現(xiàn)代研究表明平消膠囊對(duì)鼻咽癌[20]，肺癌[21]，乳腺癌[22]，肝癌[23]，胃癌[24]等惡性腫瘤均有較好的抑制作用，聯(lián)合其他化療藥物進(jìn)行治療，能明顯的改善患者的病痛及減少不良反應(yīng)的發(fā)生率，為中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤提供了有效途徑[25-27]。

microRNA是人類(lèi)體內(nèi)重要的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控因子，參與細(xì)胞分化、增殖以及凋亡等多個(gè)細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程。microRNA介導(dǎo)的基因調(diào)控是人類(lèi)體內(nèi)的一種基本轉(zhuǎn)錄后調(diào)控途徑，能夠調(diào)控超過(guò)50%的細(xì)胞基因，參與調(diào)控包括分化、增殖以及凋亡在內(nèi)的多個(gè)細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程[28]。因此，microRNA表達(dá)的失調(diào)與多種疾病有關(guān)，其中也包括腫瘤。腫瘤具有十大生物學(xué)特征，分別為持續(xù)的增殖信號(hào)、逃避生長(zhǎng)抑制信號(hào)、抵抗細(xì)胞凋亡、無(wú)限的復(fù)制能力、誘導(dǎo)血管生成、激活侵襲和轉(zhuǎn)移、異常的能量代謝、基因不穩(wěn)定性和突變、腫瘤促進(jìn)的炎癥以及免疫逃逸[29]，這些生物學(xué)行為不同程度地涉及microRNA的調(diào)控。而microRNA 既可以是癌基因，也可以是抑癌基因。此外，microRNA 在腫瘤組織中的表達(dá)水平的變化十分復(fù)雜，但其癌變后表達(dá)水平與與正常機(jī)體表達(dá)水平有一定的差異性[30-32]，其很可能成為腫瘤臨床診斷和預(yù)后判斷的一種新手段。

目前，microRNA在口腔癌的發(fā)生、發(fā)展中具有重要的指示作用，在口腔癌的進(jìn)展過(guò)程中microRNA的表達(dá)水平隨之改變，該變化有利于口腔癌的早期診斷以及疾病進(jìn)展的監(jiān)測(cè)。Scapoli[2]發(fā)現(xiàn)口腔鱗狀細(xì)胞癌患者中有13個(gè)microRNA (miR-489, miR-129, miR-23a, miR-214, miR-23b, miR-92, miR-25, miR-210, miR-212, miR-515, miR-146b,miR-21, miR-338)發(fā)生了高表達(dá)，6 microRNA(miR-520h, miR-197, miR-378, miR-135b, miR-224, miR-34a)發(fā)生了低表達(dá)，這與本研究的結(jié)論基本一致。同樣，Shiiba等[25]發(fā)現(xiàn)口腔癌、黏膜白斑、正常組織中 microRNA 的表達(dá)水平與細(xì)胞病理學(xué)特征相關(guān)，miR-21、miR-345和miR-181b在口腔癌中的表達(dá)顯著高于口腔黏膜白斑和正常黏膜組織；而在有絲分裂象增多、核質(zhì)比高、染色深的口腔黏膜白斑細(xì)胞中miR-21、miR-181b的表達(dá)增高[20]?？谇击[狀細(xì)胞癌患者通過(guò)TPF化療和TPF聯(lián)合平消膠囊的新輔助治療，在一定范圍內(nèi)使高表達(dá)的microRNA及過(guò)低表達(dá)的microRNA的表達(dá)水平趨于正?；?，從側(cè)面說(shuō)明了本研究所篩選的相關(guān)microRNA與口腔鱗狀細(xì)胞癌是密切相關(guān)的，為口腔鱗狀細(xì)胞癌的產(chǎn)生機(jī)理提供了一個(gè)新的研究思路；此外，本研究所篩選的microRNA亦有望成為一種新的生化指標(biāo)，來(lái)診斷口腔鱗狀細(xì)胞癌的進(jìn)展程度以及預(yù)后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，兩種治療手段在其臨床效果評(píng)價(jià)上，單一TPF的化療效果不及與TPF聯(lián)合平消膠囊的化療效果，一定程度上說(shuō)明，平消膠囊能夠明顯改善患者的化療效果；另外，從臨床反映的不良反應(yīng)而言，平消膠囊亦能減輕TPF所帶來(lái)的不良反應(yīng)的癥狀。雖然目前還不明確平消膠囊在本聯(lián)合應(yīng)用中所發(fā)揮作用的具體機(jī)理，但該研究作用與平消膠囊在其他腫瘤的治療方面[19]，有一定的契合性，其作用機(jī)理還待深入研究。

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